Au fur et à mesure que la maladie progresse, les cellules tumorales des variantes leucémiques des lymphomes cutanés à cellules T se propagent non seulement dans la peau, mais aussi dans le sang et les ganglions lymphatiques. Bien qu’un nombre croissant d’études de séquençage à grande échelle indiquent des anomalies génétiques, les mutations pilotes ne sont pas encore connues. Une nouvelle étude a identifié STAT5 comme une cible thérapeutique potentielle.
Les lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) sont un groupe de lymphomes non hodgkiniens qui se développent à partir des cellules T et qui affectent principalement la peau. Le mycosis fongoïde (Fig. 1) est la forme la plus fréquente et représente environ la moitié des cas. Le syndrome de Sézary est un lymphome cutané à cellules T d’allure érythrodermique qui touche principalement les personnes de plus de 50 ans. Le syndrome de Sézary et le mycosis fongoïde sont tous deux des variantes leucémiques de lymphomes cutanés à cellules T (L-CTCL). Jusqu’à présent, l’étiologie n’a pas été élucidée. Bien que des anomalies avec un gain de matériel génétique sur le chromosome 17q, qui encode les gènes STAT3/5, aient été rapportées chez plus de 50% des patients atteints de CTCL, on ne sait pas si cela entraîne une augmentation de l’activité oncogénique de STAT3 et/ou STAT5 et s’il s’agit d’une cible thérapeutique potentielle. STAT3 et STAT5 sont des facteurs de transcription pour la transformation des cellules sanguines, c’est-à-dire des sortes d’interrupteurs génétiques capables d’activer ou de désactiver des gènes.
Sensibilité élevée à l’inhibition de STAT5
Lors de la réunion annuelle de l’ADF de cette année, une étude scientifique intégrant des études d’interférence pharmacologique et le séquençage du génome du cancer a été présentée afin de mieux comprendre les conséquences fonctionnelles des anomalies du bras chromosomique 17q sur et l’efficacité potentielle du blocage des JAK-STAT [1]. Pour ce faire, un séquençage du génome entier et des cellules primaires a été réalisé sur une cohorte de 4 patients atteints du syndrome de Sézary et de 2 patients atteints de mycosis fongoïde leucémique avancé. Les analyses génomiques ont révélé une augmentation du nombre de copies du chromosome 17q chez 5 des 6 patients, ce qui a été corrélé avec une augmentation de l’expression de l’ARNm STAT3/5 et des niveaux de protéines. Les analyses immunohistochimiques des biopsies cutanées, qui ont montré une activation de STAT5, corroborent ces résultats.
IQDMA – focus sur un inhibiteur de STAT5 encore peu étudié
Des études fonctionnelles in vitro de différents inhibiteurs de JAK et de STAT ont montré que les lignées cellulaires CTCL et les échantillons de peau des patients présentaient une sensibilité élevée aux inhibiteurs de STAT5. L’IQDMA, un inhibiteur encore peu étudié de la signalisation STAT5, a montré une sélectivité particulière pour les échantillons uniques de L-CTCL avec gain du chromosome 17q et est actuellement étudié dans un modèle de transplantation in vivo pour son efficacité potentielle à inhiber la croissance du lymphome dans la peau.
En résumé, les gains de 17q sont caractéristiques des L-CTCL à un stade avancé et STAT5 en particulier semble être une cible thérapeutique. La poursuite du développement préclinique d’inhibiteurs spécifiques de STAT5 et leur validation clinique peuvent éventuellement contribuer à de nouvelles possibilités de traitement des L-CTCL.
Congrès : Groupe de travail sur la recherche dermatologique 2021
Littérature :
- Dey S, et al : STAT5 is a therapeutically targetable vulnerability in leukemic cutaneous T-cell lymphoma. P205, Translational Research ADF Dermatology Awards, réunion annuelle de l’ADF 6.3.2021
- Deutsche Leukämie- & Lymphomhilfe, DLH-Informationsblatt Haut- Lymphome (DLH info 70 III/2019), www.leukaemie-hilfe.de (dernière consultation 17.05.2021)
- Société allemande du cancer, www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal (dernière consultation 17.05.2021)
- Porto AC, et al. : Mycosis fongoïde : microscopie confocale par réflexion et son rôle dans le diagnostic. Appl Cancer Res 2018 ; 38 (10), https://link.springer.com/article/10.1186/s41241-018-0061-0
DERMATOLOGIE PRAXIS 2021 ; 31(3) : 39 (publié le 1.6.21, ahead of print)
