Traitement de l'ostéoporose en cas d'insuffisance rénale chronique

Les troubles de la fonction rénale entraînent de graves modifications de la densité et de la minéralisation osseuses. Ces irrégularités sont regroupées sous le terme de CKD-MBD (Chronic Kidney D isease – Mineral and Bone Disorder) . Un article de synthèse publié dans le Clinical Kidney Journal donne des conseils sur le traitement de l’ostéoporose chez les patients atteints d’IRC, en se basant sur les recommandations actuelles du KDIGO.

La combinaison des facteurs de risque classiques de fractures osseuses – tels que l’âge, le poids, l’inactivité physique – et des troubles de l’équilibre minéral et osseux spécifiques à l’IRC constitue un défi clinique [1]. À long terme, les maladies rénales chroniques sont souvent associées à des irrégularités dans le métabolisme du phosphate, du calcium, du FGF-23, de la PTH et de la vitamine D. Ces irrégularités peuvent avoir des répercussions sur la santé des patients. Une ligne directrice spécifique sur l’IRC-MBD a été révisée par le KDIGO (Kidney Disease : Improving Global Outcomes) en 2017 et est toujours d’actualité [2]. Étant donné qu’il existe un risque accru de fracture aux stades 3-5D de l’IRC, le guide KDIGO recommande de réaliser une ostéodensitométrie par DXA chez ces patients.

Les principaux objectifs thérapeutiques de la MRC-MBD comprennent [3] :

Éviter l’hypercalcémie
Réduire les taux élevés de phosphate vers la normale
Maintenir la PTH dans la norme ou légèrement élevée
Prévenir ou corriger les carences en vitamine D

Pour la prévention des fractures, il existe un certain nombre d’agents qui sont généralement sûrs et efficaces aux stades 1-3 de l’IRC [1]. En revanche, pour les stades 4-5D de l’IRC, les preuves empiriques sont moins nombreuses et leur utilisation doit être soigneusement évaluée en termes de rapport bénéfice/risque. Outre la pharmacothérapie, les facteurs liés au mode de vie constituent un pilier important du traitement (figure 1).

Calcium et vitamine D

Un diagnostic et un traitement précoces de l’hyperparathyroïdie secondaire (SHPT) sont essentiels chez les patients atteints d’IRC. Des taux élevés de PTH (parathormone) et des taux anormaux de calcium et de phosphate sont souvent observés à partir du stade 3 de l’IRC et on estime que 40 à 82% des patients au stade 3b/4 de l’IRC ont un SHPT [4]. Récemment, Geng et al. dans une grande cohorte de patients atteints d’IRC au stade 3-4, la relation entre les taux de PTH de base et les risques de morbidité et de mortalité à long terme [5]. Il s’est avéré qu’un taux élevé de PTH était un facteur de risque indépendant pour prédire les fractures, les événements vasculaires et les décès.

La carence en vitamine D est fréquente chez les patients atteints d’IRC – en particulier en présence d’une protéinurie – et est connue pour être associée à un risque accru de fracture. Une supplémentation en vitamine D doit être prescrite tôt dans l’évolution d’une maladie rénale. Pour atteindre la valeur cible souhaitée pour la 25-OH-vitamine D, un apport de 800 UI/jour a été recommandé pour les patients atteints d’IRC, un ajustement individuel de la dose pouvant éventuellement être utile [6].

Un apport excessif de calcium peut être néfaste chez les patients atteints d’IRC, en particulier en cas d’hypercalcémie, de faibles taux de PTH, d’os adynamiques, de traitement concomitant par warfarine et/ou de calcifications cardiovasculaires existantes [7]. La prise de doses modérées (jusqu’à 1 000 mg/jour) de calcium oral en association avec un traitement anti-résorptif pendant un an a amélioré la DMO, mais n’a pas augmenté le risque de calcifications cardiovasculaires ou de rigidité artérielle [8].

Antirésorptifs

Un certain nombre de résultats indiquent une réduction continue du risque de fracture grâce aux bisphosphonates, qui se poursuit plusieurs années après l’arrêt du traitement. La prévention des fractures par le dénosumab a été démontrée pendant au moins 10 ans chez les femmes ménopausées ayant une fonction rénale normale et chez les patients atteints d’IRC de stade 1 à 3 [9,10]. Aux stades 4-5D de l’IRC, les bisphosphonates sont relativement contre-indiqués en raison d’une clairance rénale limitée, avec un risque d’accumulation systémique, et de quelques cas d’insuffisance rénale aiguë rapportés. Avec un DFGe <30 ml/min/1,73^m2, l’utilisation des bisphosphonates n’est donc pas autorisée dans la plupart des pays.

Le dénosumab n’est pas excrété par les reins et n’a pas d’effet négatif sur la fonction rénale, il n’est donc pas contre-indiqué dans les stades 4-5D de l’IRC [11]. Plusieurs études d’observation et quelques petits ECR indiquent des effets modérés à importants sur la DMO, sans augmentation du risque cardiovasculaire, même en cas de maladie rénale en phase terminale. Il convient toutefois de noter qu’un effet rebond peut se produire après l’arrêt du dénosumab et que le risque d’hypocalcémie est accru [13]. Les fractures atypiques du fémur et l’ostéonécrose de la mâchoire sont des complications rares des traitements antirésorptifs, qui ne sont pas plus fréquentes chez les personnes atteintes d’IRC que dans d’autres populations.

Ostéoanabolisants

Le tériparatide et l’abaloparatide sont des médicaments ostéoanaboliques utilisés dans le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées présentant un risque élevé de fracture. Des analyses post-hoc d’études réglementaires ont montré une efficacité comparable en termes de réduction du risque de fracture et d’augmentation de la DMO chez les patients présentant une fonction rénale normale par rapport aux patients atteints d’IRC de stade 1 à 3 et présentant des taux normaux de PTH endogène [14,15]. En ce qui concerne la sécurité, le tériparatide a entraîné une hypercalcémie et une hyperuricémie plus fréquentes chez les patients atteints d’IRC, mais n’a pas provoqué d’augmentation de l’incidence d’événements cliniques tels que la néphrolithiase ou la goutte. Par conséquent, le traitement par les ostéoanabolisants semble efficace et sûr chez les patients aux stades 1 à 3 de l’IRC présentant un risque élevé de fracture et ne présentant pas de PTH endogène élevée, à condition qu’un suivi approprié soit effectué. Pour les stades 4-5 de l’IRC, des études de petite taille indiquent une augmentation de la DMO, mais dans l’ensemble, les données sont limitées.

Romosozumab

Une étude d’observation portant sur un an de traitement par romosozumab chez des patients hémodialysés a montré un effet positif sur la DMO, sans augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires par rapport aux témoins appariés pour l’âge et le sexe [16]. Cependant, 61,5% des patients traités par romosozumab étaient prétraités par des bisphosphonates (a été arrêté au début du traitement par romosozumab). Une analyse post-hoc récente des données de deux études réglementaires a montré que l’efficacité et l’innocuité du romosozumab étaient similaires à celles de l’alendronate ou d’un placebo chez les femmes ménopausées souffrant d’ostéoporose , avec différents niveaux de fonction rénale [17]. Ces données sont certes prometteuses, mais l’incidence numériquement plus élevée d’événements cardiovasculaires indésirables dans le groupe romosozumab incite à la prudence et nécessite des données de sécurité supplémentaires, d’autant plus que les patients atteints d’IRC font partie d’un groupe à haut risque, selon les auteurs de l’article de synthèse [18,19]. En outre, il convient de noter que chez les patients atteints d’IRC au stade 4-5D , le traitement par romosozumab peut provoquer une hypocalcémie profonde [1].

Hormonothérapie de la ménopause et SERMs

L’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique est perturbé dans l’IRC. Par conséquent, la ménopause précoce ou l’hypogonadisme sont très courants chez les patients atteints d’IRC. On pense que le traitement hormonal substitutif (THS) peut jouer un rôle important dans le traitement de l’ostéoporose dans l’IRC. Mais les données limitées des ECR ne permettent guère de recommander clairement le THS et les SERM chez les patients atteints de maladie rénale chronique [11]. En ce qui concerne le profil bénéfice/risque, l’augmentation du risque cardiovasculaire (y compris les événements thromboemboliques) chez les patients atteints d’IRC est considérée comme critique.

Calcium-mimétiques et parathyroïdectomie

Bien qu’il n’y ait pas de preuves de bonne qualité d’un effet du cinacalcet sur la réduction du risque de fracture aux stades 4-5D de l’IRC, des analyses post-hoc d’études contrôlées par placebo suggèrent qu’il pourrait y avoir certains effets [21]. Une autre analyse de sous-groupe de l’étude Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events (EVOLVE) suggère qu’il est conseillé de prendre en compte le bilan calcique lors du traitement par cinacalcet des patients à haut risque de fracture [21].

En ce qui concerne la parathyroïdectomie, la DMO augmente après l’intervention, tant pour l’hyperparathyroïdie primaire que pour l’hyperparathyroïdie secondaire, en particulier chez les patients atteints d’ostéoporose [22,23]. De plus, une grande étude du US Renal Data System montre systématiquement que la parathyroïdectomie réduit le risque de fracture chez les patients hémodialysés [24]. Cependant, en contrepartie, les taux d’hospitalisation peuvent augmenter considérablement au cours de la première année après l’opération [25].

Messages Take-Home

Le calcium et la vitamine D font également partie des stratégies standard utilisées par les patients atteints d’IRC pour prévenir les fractures dues à l’ostéoporose et pour traiter et prévenir l’hyperparathyroïdie secondaire (SHPT) [26]. En ce qui concerne le calcium en particulier, il convient de peser soigneusement le dosage afin d’éviter les effets secondaires indésirables. Et en ce qui concerne les stades 4-5D de l’IRC, il faut tenir compte du fait que la base de données probantes est faible.
En ce qui concerne les substances antirésorptives, les preuves indiquent que leur utilisation est sûre et efficace en cas d’IRC 1-3 [1]. Dans les stades 4-5D de l’IRC, l’utilisation d’antirésorptifs peut être bénéfique, mais doit être basée sur une évaluation individuelle jusqu’à ce que davantage de preuves directes de prévention des fractures soient disponibles chez ces patients.
Les ostéoanabolisants sont efficaces et sûrs chez les patients atteints d’IRC de stade 1 à 3 qui présentent un risque élevé de fracture sans avoir des taux élevés d’hormone parathyroïdienne (PTH) endogène [1]. Chez les patients atteints d’IRC de stade 4-5 et présentant des signes d’os adynamiques, les analogues de la PTH peuvent être envisagés pour réduire le risque de fracture sur une base individuelle. En raison du manque de données dans cette population particulière, la prudence est de mise, mais une partie des patients peut éventuellement bénéficier d’un traitement anabolisant.
Le fait que le romosozumab semble entraîner une augmentation accentuée de la DMO dans la masse osseuse corticale chez les femmes post-ménopausées est intéressant pour les patients atteints d’IRC [16]. Mais les auteurs de la revue soulignent qu’il n’existe actuellement aucune donnée d’étude clinique prouvant clairement l’efficacité du romosozumab dans l’IRC [1].
En raison du nombre limité de données issues d’ECR, il n’est guère possible à l’heure actuelle de recommander clairement le THS et les SERM chez les patients atteints d’IRC [1,11].
Chez certains patients ostéoporotiques souffrant d’hyperparathyroïdie primaire ou secondaire, la parathyroïdectomie entraîne une augmentation de la densité osseuse (DMO). Une analyse réalisée dans le cadre du US Renal Data System a également montré que la parathyroïdectomie réduisait le risque de fracture chez les patients hémodialysés [24].

Littérature :

Haarhaus M, et al : Management of fracture risk in CKD-traditional and novel approaches. Clin Kidney J 2022 ; 16(3) : 456-472.
Kidney Disease : Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical practice guideline update for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl 2017 ; 7 : 1-59.
Cejka D, et al : Diagnostic et traitement de l’ostéoporose chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, ligne directrice commune de l’ÖGKM/ÖGPMR/ÖGN. Wien Med Wochenschr 2022 Dec 21.
Levin A, et al : Kidney Int 2007 ; 71 : 31-38.
Geng S, et al : Osteoporosis International 2019 ; 30 : 2019-2025.
Giannini S, et al : Endocrine 2018 ; 59 : 242-259.
Spiegel DM, Brady K : Kidney Int 2012 ; 81 : 1116-1122.
Iseri K, et al : J Bone Miner Res 2019 ; 34 : 1014-1024.
Bone HG, et al : Lancet Diabetes Endocrinol 2017 ; 5 : 513-523.
Broadwell A, et al : J Clin Endocrinol Metab 2021 ; 106 : 397-409.
Evenepoel P, et al : Nephrol Dial Transplant 2021 ; 36 : 42-59
Haarhaus M, Evenepoel P : Kidney Int 2021 ; 100 : 546-558.
Dennison EM, et al : Osteoporosis International 2019 ; 30 : 1733-1743.
Bilezikian JP, et al : Curr Med Res Opin 2019 ; 35 : 2097-2102.
Miller PD, et al : Osteoporosis International 2007 ; 18 : 59-68.
Sato M, et al : J Bone Miner Metab 2021 ; 39 : 1082-1090.
Miller PD, et al : J Bone Miner Res 2022 ; 37 : 1437-1445.
Saag KG, et al : N Engl J Med 2017 ; 377 : 1417-1427.
Lewiecki EM, et al : J Bone Miner Res 2019 ; 34 : 419-428.
Hsu CP, et al : J Clin Pharmacol 2022 ; 62 : 1132-1141.
Moe SM, et al : J Am Soc Nephrol 2015 ;26 : 1466-1475.
VanderWalde LH, Liu IL, Haigh PI : World J Surg 2009 ; 33 : 406-411.
Chou FF, et al : Arch Surg 2001 ; 136 : 1064-1068.
Rudser KD, et al : J Am Soc Nephrol 2007 ; 18 : 2401-2407.
Ishani A, et al : Clin J Am Soc Nephrol 2015 ; 10 : 90-97.
Bover J, et al : J Nephrol 2017 ; 30 : 677-687.