Il trattamento standard per la tubercolosi è ancora di 2 mesi di terapia quadrupla con rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo, seguita da 4 mesi di terapia con rifampicina e isoniazide. Il tasso di successo medio di questo regime è di circa l’85%. Tuttavia, questo trattamento, consolidato da decenni, è in fase di evoluzione e in alcuni casi ha già ceduto il passo a nuove raccomandazioni.
Negli anni ’90, sono stati immessi sul mercato quattro principi attivi: moxifloxacina, vancomicina, linezolid e clofazimina. Le loro indicazioni erano originariamente per modelli di malattia come le infezioni anaerobiche (moxifloxacina) o la lebbra (clofazimina), ma in seguito sono stati riconosciuti efficaci anche nel trattamento della tubercolosi (TB). Attualmente, questi agenti fanno tutti parte delle raccomandazioni dell’OMS per il trattamento della tubercolosi multiresistente ai farmaci (MDR-TB). Nell’ultimo decennio, sono stati sviluppati anche nuovi principi attivi con bedaquilina e delamanid (approvazione UE 2014), e infine nel recente passato pretomanid (approvazione UE 2020, solo in combinazione con bedaquilina e linezolid).
Ci sono diversi bersagli che possono essere attaccati nel Mycobacterium tubeculosis. Il nuovo concetto consiste nel bloccare l’energia di M. tuberculosis inibendo il trasporto di elettroni. ATP sintasi (bedaquilina), NADH deidrogenasi (clofazimina), oltre a due agenti in fase di sviluppo che inibiscono i citocromi C e D – se questi quattro bersagli vengono tutti inibiti, teoricamente non c’è più trasporto di elettroni, il che potrebbe ridurre drasticamente la durata della terapia nella TBC, ha spiegato il Prof. Dr. Dr. h.c.. Christoph Lange, Centro di Ricerca Borstel, Centro polmonare Leibniz, Borstel (D).
Non inferiorità con una durata della terapia più breve
In uno studio sentinella pubblicato nel 2021 [1], il trattamento standard (6 mesi di rifampicina + isoniazide più 4 mesi iniziali di pirazinamide + etambutolo) è stato confrontato con due regimi in cui alcuni principi attivi sono stati scambiati e la durata della terapia è stata ridotta: Il primo braccio consisteva in 4 mesi di isoniazide, 2 mesi ciascuno di pirazinamide ed etambutolo e 4 mesi di rifapentina. Il regime nel secondo braccio consisteva in 4 mesi di isoniazide, 2 mesi di pirazinamide e 4 mesi ciascuno di rifapentina e moxifloxacina (Fig. 1). Quest’ultimo braccio di confronto si è dimostrato non inferiore al regime di 6 mesi. Scambiare l’etambutolo con la moxifloxacina e la rifampicina con la rifapentina permette quindi di ridurre la durata della terapia della tubercolosi a 4 mesi, con lo stesso risultato. Negli Stati Uniti, questo regime è ora raccomandato dai Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie (CDC) per il trattamento della tubercolosi polmonare. Il problema è che, sebbene la rifapentina sia stata sviluppata negli anni ’60 e sia autorizzata negli Stati Uniti, è disponibile solo in 6 dei 43 Paesi europei (12%) [2].
Un altro studio [3] ha analizzato una durata di trattamento più breve nei bambini africani e indiani con tubercolosi paucibacillare. “Paucibacillare significa che i batteri crescono in coltura, ma i bastoncini acido-fasti non sono visibili nella microscopia dello striscio, che è più o meno lo standard nei bambini di età inferiore ai 5 anni, perché non producono abbastanza espettorato”, ha spiegato il Prof. Lange.
In questo studio, il regime standard è stato confrontato anche con un regime abbreviato di 4 mesi, in cui solo la somministrazione di isoniazide e rifampicina è stata ridotta da 6 a 4 mesi, in alcuni casi anche con l’omissione dell’etambutolo (per motivi di mancanza di disponibilità). Anche in questo caso, i risultati non sono stati inferiori allo standard, il che ha già portato l’OMS a raccomandare questo nuovo regime di 4 mesi per il trattamento della TB paucibacillare nei bambini.
“Miglioramento drammatico”
Tra il 2009 e il 2019, l’OMS ha registrato un aumento del 20% dei casi di MDR-TB registrati a livello globale ogni anno (dopo di che si sono verificati ritardi diagnostici a causa della pandemia COVID-19). Già due anni fa, una pubblicazione [4] è stata in grado di mostrare un “cambiamento drammatico nella MDR-TB”, come ha spiegato il Prof. Lange: Il nuovo agente pretomanid (200 mg/d) in combinazione con linezolid ad alte dosi (1200 mg/d – 600 mg al mattino + 600 mg alla sera) e bedaquilina (400 mg/d per 2 settimane, poi >200 mg/3× settimanali) in un periodo di soli 6 mesi, in pazienti con la più alta concentrazione di batteri resistenti ai farmaci che ricevevano questo regime, ha portato al successo del trattamento nel 90%. Tuttavia, nell’89% dei casi si sono verificati effetti collaterali gravi dovuti all’elevata dose di linezolid, che hanno interrotto il trattamento. Tuttavia, visto il successo della terapia, altri gruppi di ricerca hanno studiato il modo migliore per somministrare la combinazione di questi tre principi attivi.
Nello studio ZeNix, i pazienti hanno ricevuto il regime pretomanid/linezolid/bedaquilina per 6 mesi come nello studio precedente, con l’unica differenza che il linezolid è stato somministrato a una dose inferiore [5]. I partecipanti con MDR o XDR-TB sono stati divisi in 4 gruppi e hanno ricevuto
- 1200 mg L (linezolid) per 2 e 6 mesi rispettivamente
- 600 mg L per 2 o 6 mesi
Tutti, tranne l’ultimo gruppo, hanno raggiunto un tasso di successo vicino o superiore al 90%. Solo il gruppo con 600 mg di linezolid per 2 mesi ha raggiunto solo l’84%.
Questi risultati hanno spinto l’OMS a emettere nuove raccomandazioni per il trattamento della MDR-TB nel maggio 2022: il nuovo regime composto da pretomanid, bedaquilina e linezolid deve essere somministrato in futuro per soli 6 mesi, con linezolid dosato a 600 mg al giorno. Tuttavia, se i pazienti hanno ricevuto in precedenza uno di questi agenti per più di un mese, non deve più essere somministrato. L’alternativa è un regime di 9 mesi, che è raccomandato soprattutto per i pazienti che vivono in regioni in cui non è disponibile il pretomanide (cosa che attualmente avviene ancora in gran parte dell’Europa). Solo se ci sono motivi per escludere i pazienti da queste due opzioni, si raccomanda il regime standard precedente di 18 mesi.
Fonte: Simposio: Infezioni respiratorie; Conferenza: Nuovi farmaci e regimi nella tubercolosi. Congresso della Società Europea di Respirazione, Barcellona, 4.9.2022.
Letteratura:
- Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Regimi di Rifapentina di quattro mesi con o senza Moxifloxacina per la tubercolosi. N Engl J Med 2021; 384: 1705-1718; doi: 10.1056/NEJMoa2033400.
- Guglielmetti L, Günther G, Leu C, et al: Accesso alla Rifapentina in Europa: crescenti preoccupazioni per il componente chiave del trattamento della tubercolosi. Eur Respir J 2022; 59: 2200388; doi: 10.1183/13993003.00388-2022.
- Turkova A, Wills GH, Wobudeya E, et al: Trattamento più breve per la tubercolosi non grave nei bambini africani e indiani. N Engl J Med 2022; 386: 911-922; doi: 10.1056/NEJMoa2104535.
- Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Trattamento della tubercolosi polmonare altamente resistente ai farmaci. N Engl J Med 2020; 382: 893-902;
doi: 10.1056/NEJMoa1901814. - Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov S, et al: Regimi Bedaquilina-Pretomanide-Linezolid per la tubercolosi resistente ai farmaci. N Engl J Med 2022; 387: 810-823; doi: 10.1056/NEJMoa2119430.
InFo PNEUMOLOGIA & ALLERGOLOGIA 2023; 5(1): 28-29 (pubblicato il 22.2.23, prima della stampa).
