Lesioni precancerose: quali sono i fattori di rischio per la progressione?

Le cheratosi attiniche (AK) sono associate al carcinoma a cellule squamose, ma si sa poco sul rischio di progressione delle singole lesioni. Tuttavia, la carcinogenesi sul campo o un numero maggiore di lesioni e l’entità dell’iperproliferazione delle cellule cheratinocitiche atipiche sembrano essere fattori rilevanti. Uno strumento valido e fattibile per valutare la gravità dell’AK e il successo del trattamento è il punteggio AKASI. La diagnosi di AK può oggi essere confermata da moderni metodi non invasivi.

Le cheratosi attiniche (AK) sono tra le dermatosi più comuni sulla pelle cronicamente danneggiata dal sole. Si tratta di lesioni cutanee precancerose derivanti dalla proliferazione di cheratinociti atipici sulla pelle danneggiata dai raggi UV, che colpiscono in particolare il viso, il cuoio capelluto glabro e le estremità. Secondo i dati epidemiologici, la prevalenza dell’AK nelle persone di età superiore ai 60 anni è tra il 20-35% [1–3].

L’AK è una condizione precancerosa facoltativa.

Uno studio di coorte con un periodo di follow-up di 5 anni ha mostrato che il 65% dei carcinomi a cellule squamose (SCC) è sorto da lesioni AK preesistenti [4]. In un altro studio, la probabilità di progressione a SCC entro 10 anni in pazienti con una media di 7,7 AK è stata riportata intorno al 10% [19].

“Gli studi di sequenziamento del genoma confermano che le cheratosi attiniche sono lesioni precancerose”, afferma la Prof.ssa Nicole Kelleners-Smeets del Centro Medico Universitario di Maastricht (NL) [5]. La conclusione di un ampio studio genetico molecolare che ha utilizzato il sequenziamento dell’esoma è stata che l’AK è caratterizzata da alterazioni genomiche che si verificano anche nell’SCC, tra cui anomalie nella via di trasduzione del segnale TGF-β [6]. In linea con altri studi, sono state rilevate anche mutazioni in TP53 e NOTCH. L’inattivazione mutazionale precoce di NOTCH1 nell’AK può facilitare la progressione da AK a SCC [6]. TP53 è un gene soppressore del tumore il cui prodotto genico (proteina p53) funziona come fattore di trascrizione. Viene attivato dallo stress cellulare, ad esempio dal danno al DNA indotto dai raggi UV. Sebbene vi sia un crescente numero di prove sui fattori che favoriscono la progressione a SCC, è ancora difficile valutare quali lesioni AK sono ad alto rischio e quali regrediranno. Il relatore ha sottolineato che il trattamento dell’AK può prevenire lo sviluppo dell’SCC.

Utilizzare metodi non invasivi per diagnosticare l’AK.

Secondo l’attuale linea guida S3, l’indicazione per la terapia dell’AK deve essere fatta in sinossi del quadro clinico e dei fattori di rischio (ad esempio, immunosoppressione, esposizione cumulativa ai raggi UV, numero di lesioni) [9]. Istologicamente, una caratteristica della AK è l’accumulo di cheratinociti atipici nello strato basale dell’epidermide, da dove possono progredire nel tempo verso lo strato granuloso e lo strato corneo [16,17]. I cheratinociti alterati dell’AK mostrano nuclei ingranditi, pleomorfi, ipercromici e un elevato rapporto nucleare-citoplasmatico [9]. Mentre in passato erano necessari esami istopatologici per identificare i cambiamenti precancerosi nella pelle, oggi sono disponibili diverse tecniche diagnostiche non invasive, in particolare la dermoscopia, la microscopia confocale a riflessione (RCM) e la tomografia a coerenza ottica (OCT) o l’OCT a campo linea, ha spiegato il Prof. Dr. Giuseppe Micali, Università di Catania (I) [7]. La dermatoscopia ha un’elevata sensibilità (circa 98%) e specificità (circa 95%) per il rilevamento della AK, secondo il relatore [7]. Tuttavia, la AK pigmentata è talvolta difficile da differenziare clinicamente e dermatoscopicamente da altre lesioni cutanee, come la lentigo maligna. Oltre alla dermoscopia, l’RCM è un’altra tecnica diagnostica non invasiva. La RCM permette di visualizzare il substrato citomorfologico delle strutture dermatoscopiche sospette a livello cellulare [8]. La pelle danneggiata dalla luce spesso mostra un modello a nido d’ape atipico in una carcinosi da campo, come segno di AK subclinica [9]. Una nuova tecnica di imaging non invasiva è la LC-OCT. Imaging di singole cellule ad alta risoluzione con una profondità di penetrazione fino a 500 μm, l’accuratezza diagnostica può essere aumentata in modo significativo.

AKASI come strumento di valutazione della gravità

Nella pratica clinica, è anche importante valutare la gravità delle cheratosi attiniche come base per le decisioni terapeutiche, afferma il dottor Girish Gupta, dermatologo e Senior Clinical Lecturer dell’Università di Edimburgo (Regno Unito) [10]. “Sappiamo che i carcinomi a cellule squamose sono associati all’AK”, ha spiegato il relatore [10]. L’AKASI (“Actinic keratoses activity and severity index”) è stato sviluppato per valutare e monitorare la gravità [12]. “Forse possiamo usare il punteggio AKASI per valutare il rischio”, dice il dottor Gupta. Che l’AKASI sia un ottimo strumento per valutare oggettivamente la gravità dell’AK corrisponde anche all’opinione del Prof. Dr. Thomas Dirschka, Centroderm Klinik Wuppertal (D) [11,12]. L’AKASI consente una semplice quantificazione delle lesioni (Tab. 1) [11,12]. In uno studio pubblicato nel 2018 da Schmitz et al. ha studiato se e come il punteggio AKASI sia associato ai tumori cheratinocitici [18]. La conclusione è stata che i pazienti con uno schermo AKASI >7 hanno probabilmente un rischio maggiore di sviluppare un SCC invasivo rispetto ai pazienti AK con un punteggio inferiore.

Per quanto riguarda i metodi non invasivi descritti, il Prof. Dirschka ha evidenziato l’LC-OCT come un ottimo metodo diagnostico per rilevare lesioni potenzialmente pericolose. Le sezioni orizzontali e verticali e gli aspetti istologici vengono visualizzati in tempo reale.

Il rischio di trasformazione maligna è correlato al numero di lesioni.

“L’obiettivo più importante è prevenire la progressione a SCC”, ha detto il Prof. Dirschka, aggiungendo: “Abbiamo bisogno di terapie per i pazienti ad alto rischio” [11]. Più alto è il numero di lesioni, più alto è il rischio che una delle lesioni si sviluppi in SCC. Pertanto, il numero di lesioni e la carcinosi del campo giocano un ruolo importante nel rischio di progressione, ha detto il relatore. In questo contesto, si interroga sulla limitazione dell’area da trattare (25 ^cm2). Il rischio che una singola AK si sviluppi in SCC entro un anno è riportato in letteratura come 0,025-16%, anche se si sa poco sul rischio di progressione in questo periodo [9]. Ma il rischio è maggiore con un numero maggiore di lesioni, dice il Prof. Dirschka. Supponendo che il rischio di progressione di una singola lesione AK sia del 16% all’anno, ciò significa che con 40 lesioni il rischio corrispondente è superiore al 99% [11].

Approccio pragmatico – quali obiettivi terapeutici sono mirati?

L’entità della proliferazione basale delle cellule cheratinocitiche atipiche è un criterio importante, afferma il Prof. Dirschka [11]. Non ritiene che le restrizioni terapeutiche basate sulla classificazione di Olsen, che sono state introdotte nel contesto degli studi clinici, siano utili per la pratica clinica quotidiana. Da un lato, in uno studio la classificazione di Olsen era solo relativamente poco correlata con la classificazione istopatologica delle lesioni AK (spessore della lesione) (Fig. 1) e, dall’altro, c’erano lesioni Olsen I con molta iperproliferazione e lesioni Olsen III con poca iperproliferazione. Dal suo punto di vista, anche una localizzazione delle aree è superata. È importante non concentrarsi esclusivamente sul viso e sul cuoio capelluto, ma anche sulle estremità. Infine, il relatore sottolinea che la completa libertà dalle lesioni è un obiettivo di trattamento piuttosto irrealistico nella cancerogenesi di campo e che è meglio puntare invece a una riduzione del punteggio AKASI. Inoltre, bisogna tenere d’occhio le lesioni resistenti al trattamento, perché sono potenzialmente pericolose.

Letteratura:

1. Ferrándiz C, et al.: EPIQA Study Group; Prevalence of actinic keratosis among dermatology outpatients in Spain. Actas Dermosifiliogr 2016; 107(8): 674–680.
2. Flohil SPC, et al: Prevalenza della cheratosi attinica e dei suoi fattori di rischio nella popolazione generale: il Rotterdam Study. J Invest Dermatol 2013; 133(8): 1971-1978
3. Eder J, et al.: Prevalence of actinic keratosis among dermatology outpatients in Austria. Br J Dermatol 2014; 171(6): 1415–1421.
4. Criscione VD, et al.: Actinic keratoses: natural history and risk of malignant transformation in the veterans affairs topical tretinoin chemoprevention trial. Cancer 2009; 115(11): 2523–2530.
5. «Biology of AK», Symposium 8: Management of actinic keratosis and field cancerization, Prof. Dr. Nicole Kelleners-Smeets, EADO Annual Meeting, 20–22 April 2023.
6. Thomson J, et al: Il paesaggio genomico della cheratosi attinica. J Invest Dermatol 2021; 141(7): 1664-1674.e7.
7. «Imaging technologies as diagnostic tools for AK», Symposium 8: Management of actinic keratosis and field cancerization, Dr. Giuseppe Micali, EADO Annual Meeting, 20–22 April 2023.
8. Ahlgrimm-Siess V, et al: Utilità diagnostica della microscopia confocale come ulteriore metodo di esame delle lesioni facciali. JDDG 2019; 17(3): 266-274.
9. AWMF: S3-Leitlinie Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut. Register-Nr. 032-022OL, Version 2.0: https://register.awmf.org, (letzter Abruf 04.07.2023)
10. «Treatment Update – AK», Dr. Girish Gupta, Symposium 8: Management of actinic keratosis and field cancerization, EADO Annual Meeting, 20–22 April 2023.
11. «New approaches to study design in AK», Prof. Dr. Thomas Dirschka, Symposium 8: Management of actinic keratosis and field cancerization, EADO Annual Meeting, 20–22 April 2023.
12. Dirschka T, et al.: Athens AK Study Group: A proposed scoring system for assessing the severity of actinic keratosis on the head: actinic keratosis area and severity index. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(8): 1295–1302.
13. Dirschka T, et al: Un sistema di punteggio proposto per valutare la gravità della cheratosi attinica sulla testa: indice di area e gravità della cheratosi attinica. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(8): 1295-1302.
14. Dreno B, et al.: A Novel Actinic Keratosis Field Assessment Scale for Grading Actinic Keratosis Disease Severity. Acta dermato-venereologica 2017; 97(9): 1108–1113.
15. Schmitz L, et al.: Actinic keratosis: correlation between clinical and histological classification systems. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30(8): 1303–1307.
16. Babilas P, Landthaler M, Szeimies RM: Die aktinische Keratose. Hautarzt 2003; 54: 551–562.
17. Fu W, Cockerell CJ: The actinic (solar) keratosis: a 21st-century perspective. Arch Dermatol 2003; 139: 66-70.
18. Schmitz L, et al.: Actinic keratosis area and severity index (AKASI) is associated with the incidence of squamous cell carcinoma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(5): 752–756.
19. Marks R, Rennie G, Selwood TS: Malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma. Lancet 1988; 1: 795–797.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 28–30