Raccomandazioni basate sull’evidenza per la diagnosi e la terapia

Al congresso di quest’anno dell’Associazione Europea di Dermato-Oncologia (EADO), sono state illustrate le attuali raccomandazioni per la gestione del carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC). Il trattamento di prima scelta è ancora l’escissione completa con controllo istologico del margine di incisione. La radioterapia adiuvante può essere presa in considerazione a seconda del rischio di recidiva. Nel cSCC avanzato non resecabile, l’inibizione del checkpoint immunitario è considerata la terapia di prima linea. In caso di controindicazioni, possono essere utilizzati agenti chemioterapici o inibitori dell’EGFR. Il follow-up dovrebbe essere adattato al rischio e includere la sonografia linfonodale nei pazienti ad alto rischio.

Il carcinoma a cellule squamose della pelle – una neoplasia maligna dei cheratinociti epidermici – è il tumore cutaneo maligno più comune nell’uomo dopo il carcinoma basocellulare. Il Prof. Alexander J. Stratigos, MD, Dipartimento di Dermatologia-Venereologia, Ospedale Andreas Sygros, Università Nazionale e Capodistriana di Atene (Grecia) ha riassunto lo stato attuale delle conoscenze sulla diagnosi e sulla terapia delcarcinoma cutaneoa cellule squamose(cSCC) con riferimento a varie linee guida internazionali [1]. La linea guida europea (EDF/EADO/EORTC) pubblicata nel 2020 è attualmente in fase di revisione – la nuova versione dovrebbe essere pubblicata a breve – e le linee guida statunitensi (NCCN) sono pubblicate annualmente [1–4].

Il CSCC si verifica più frequentemente negli uomini e nell’80% dei casi nella zona della testa e del viso o in aree con esposizione cronica ai raggi UV. Il rischio di contrarre la malattia aumenta notevolmente con l’età. Se si sospetta la presenza di cSCC, si raccomanda l’ispezione dell’intero tegumento. “Dobbiamo descrivere bene le lesioni, documentare i sintomi e misurare anche le dimensioni delle lesioni”, ha sottolineato il Prof. Stratigos [1]. Oltre alla dermoscopia, l’uso di altri metodi diagnostici non invasivi, come la microscopia laser confocale e la tomografia a coerenza ottica, è particolarmente utile ai fini della diagnosi differenziale.

Il cSCC può metastatizzare principalmente ai linfonodi regionali e formare metastasi a distanza. Pertanto, la diagnosi precoce e la terapia adattata al rischio sono fondamentali. Se c’è un sospetto clinico di cSCC, si deve ottenere anche l’istologia per differenziare tra altre neoplasie benigne o maligne. Se il quadro clinico è chiaro per il cSCC, si raccomanda la resezione completa.

L’escissione con chiarimento istologico è ancora considerata la terapia standard.

L’obiettivo dell’escissione chirurgica è la resezione completa, compreso il ritrattamento dei margini periferici e profondi dell’incisione [1]. La terapia chirurgica locale è fortemente influenzata dall’accuratezza del controllo istologico del margine di incisione, ha spiegato il Prof. Stratigos. Per la refertazione istologica del cSCC, si dovrebbe utilizzare un sistema di refertazione standardizzato, se possibile, con informazioni sui seguenti criteri: Sottotipo istologico (desmoplastico, acantolitico, ecc.), grado istologico di differenziazione, spessore massimo del tumore, profondità dell’invasione tumorale (al di sopra o al di là del grasso sottocutaneo), invasione perineurale, invasione linfatica/vascolare, resezione completa possibile/non possibile, margini di incisione minimi e massimi [1].

Biopsia del linfonodo sentinella: utile?

L’indicazione per eseguire una biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) nei pazienti con cSCC è controversa, ha riferito il Prof. Stratigos [1]. A causa della mancanza di dati validi sul valore prognostico e terapeutico, la SLNB non è raccomandata come standard nella linea guida europea. Non ci sono prove che i pazienti positivi al linfonodo sentinella abbiano esiti peggiori rispetto a quelli con risultati negativi, ha spiegato il relatore.

Quali sono i fattori prognostici più importanti?

Tra la linea guida europea pubblicata nel 2020 e quella statunitense pubblicata nel 2022, c’è consenso sul fatto che, oltre all’immunosoppressione, i seguenti fattori specifici del tumore aumentano significativamente il rischio di metastasi e la mortalità specifica della malattia nei pazienti con cSCC [1–4]:

• Spessore verticale del tumore (>6 mm)
• Diametro orizzontale del tumore (>2 cm o >4 cm)
• differenziazione istologica
• Desmoplasia
• crescita perineurale

Questo è coerente con una meta-analisi pubblicata nel 2022 che ha identificato i fattori di rischio associati alla morte correlata alla malattia nei pazienti con CCS localizzato (senza metastasi locoregionali o a distanza) [5,6] (Tabella 1). Sono stati inclusi nove studi con 5205 pazienti e un follow-up mediano di 18-81 mesi. C’era un’associazione positiva, ma non significativa, tra la morte correlata alla malattia e il diametro del tumore, lo spessore del tumore, la presenza di invasione perineurale, la profondità dell’invasione nel tessuto adiposo e la posizione. È stato riscontrato un rischio 4 volte maggiore per il diametro del tumore ≥20 mm e più del doppio per lo spessore del tumore ≥6 mm rispetto al cSCC senza queste caratteristiche. I pazienti con immunosoppressione avevano una probabilità quasi doppia di morire di cSCC rispetto ai pazienti immunocompetenti (rapporto di rischio 1,85; 95% CI: 1,32-2,61). Gli autori della meta-analisi sottolineano che questi risultati devono essere considerati sullo sfondo di alcune limitazioni metodologiche (ad esempio, l’eterogeneità degli studi).

Radioterapia: indicazione raccomandata

Il Prof. Stratigos ha riassunto le indicazioni generali per la radioterapia come segue [1]: In primo luogo, come alternativa all’escissione chirurgica per i tumori localmente non resecabili, per i pazienti non operabili o per i tumori difficili da operare, o quando la resezione non è desiderata. In secondo luogo, dopo che è stata eseguita l’escissione in caso di margini di incisione positivi e se non è possibile una nuova escissione. Così come nel contesto adiuvante dopo la linfoadenectomia terapeutica, quando il cSCC si trovava nella testa e nel collo con metastasi linfonodali regionali ed estensione extracapsulare. Una questione controversa è se la radioterapia adiuvante debba essere eseguita dopo l’escissione completa con margini di resezione liberi da tumore. Finora non è stato possibile dimostrare alcun beneficio evidente. Il relatore raccomanda di valutare la questione caso per caso. La radioterapia adiuvante può essere consigliabile se sono presenti diversi fattori di rischio.

Terapia di sistema con anti-PD-1-Ak o con chemioterapia o EGFR-i

La recidiva locoregionale deve essere rimossa chirurgicamente, se clinicamente possibile a livello locale [7]. Per il trattamento di una recidiva locale o locoregionale, si deve esaminare l’indicazione per una terapia sistemica (Tab. 2) , se non sono disponibili opzioni chirurgiche o radioterapeutiche. L’indicazione e la determinazione della terapia di sistema devono essere effettuate in un comitato tumori multidisciplinare, ha sottolineato il Prof. Stratigos.

Nel cSCC avanzato o quando l’escissione chirurgica e la radioterapia non sono possibili, sia le linee guida europee che quelle statunitensi suggeriscono l’immunoterapia di prima linea con anti-PD-1-Ak (cemiplimab, pembrolizumab) [1–4]. Per i pazienti in cui gli inibitori del checkpoint sono controindicati, sono disponibili agenti che bloccano il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o vari regimi di chemioterapia [1–4].

Intervalli di follow-up adattati al rischio

Per il follow-up dei pazienti con cSCC, si raccomandano intervalli di 6-12 mesi per un periodo di 2-5 anni per i pazienti a basso rischio [1]. Nei pazienti con un rischio maggiore di metastasi o con risultati di palpazione poco chiari, si dovrebbero selezionare intervalli più piccoli nei primi due anni ed eseguire una sonografia linfonodale in ogni caso. Nei casi localmente avanzati o metastatizzati, è utile un regime di follow-up personalizzato. Oltre alla protezione solare come misura profilattica generale, la nicotinamide è consigliata come intervento chemiopreventivo. La nicotinamide (vitamina B3) migliora la riparazione dei danni al DNA causati dalle radiazioni ultraviolette (UV), tra le altre cose [1]. In uno studio randomizzato-controllato in doppio cieco di fase III, la nicotinamide (500 mg/2× al giorno) ha determinato una riduzione del 30% dei casi di cSCC ricorrenti nella popolazione di pazienti studiata (n=386) dopo 12 mesi [8].

Congresso: Riunione annuale EADO

Letteratura:

1. «Cutaneous squamous cell carcinoma guidelines», Prof. Alexander J. Stratigos, MD, EADO Annual Meeting 20–22 April 2023.
2. Stratigos AJ, et al.: European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 1. epidemiology, diagnostics and prevention. Eur J Cancer 2020; 128: 60–82.
3. Stratigos AJ et al.: European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin: Part 2. Treatment. Eur J Cancer 2020; 128: 83–102.
4. Schmults C, et al.: National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Squamous Cell Skin Cancer 2022; Version 2.2022. www.nccn.org, (letzter Abruf 14.07.2023)
5. Dessinioti C, Stratigos AJ: Recent Advances in the Diagnosis and Management of High-Risk Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Cancers 2022; 14(14): 3556.
6. Dessinioti C, Platsidaki E, Stratigos AJ: A Sensitivity Meta-Analysis of Disease-Specific Death in Localized Cutaneous Squamous Cell Carcinoma. Dermatology 2022; 238(6): 1026–1035.
7. AWMF: Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut, S3-Leitlinie 032-022OL, Register­nummer 032–022OL.
8. Chen AC, et al.: A Phase 3 Randomized Trial of Nico­ti­namide for Skin-Cancer Chemoprevention. N Engl J Med 2015; 373: 1618–1626.
9. Karia PS, et al.: Evaluation of American Joint Committee on Cancer, International Union Against Cancer, and Brigham and Women’s Hospital tumor staging for cutaneous squamous cell carcinoma. J Clin Oncol 2014; 32: 327–334.
10. Ruiz ES, et al.: Surgery and Salvage Limited-Field Irradiation for Control of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma with Microscopic Residual Disease. JAMA Dermatol 2019; 155: 1193–1195.
11. Brinkman JN, et al.: The Effect of Differentiation Grade of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma on Excision Margins, Local Recurrence, Metastasis, and Patient Survival. Ann Plast Surg 2015; 75: 323–326.
12. Eigentler TK, et al.: Survival of Patients with Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: Results of a Prospective Cohort Study. J Investig Dermatol 2017; 137: 2309–2315.
13. Conde-Ferreirós A, et al.: Patterns of incidental perineural invasion and prognosis in cutaneous squamous cell carcinoma: A multicenter, retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol 2020; 84: 1708–1712.
14. Schmults CD, et al.: Factors predictive of recurrence and death from cutaneous squamous cell carcinoma: A 10-year, single-institution cohort study. JAMA Dermatol 2013; 149: 541–547.
15. Griffiths RW, Feeley K, Suvarna SK: Audit of clinical and histological prognostic factors in primary invasive squamous cell carcinoma of the skin: Assessment in a minimum 5 year follow-up study after conventional excisional surgery. Br J Plast Surg 2002; 55: 287–292.
16. Yanofsky VR, Mercer SE, Phelps RG: Histopathological Variants of Cutaneous Squamous Cell Carcinoma: A Review. Journal of Skin Cancer 2011: 1–13.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(4): 32–33