Chiarimento dei noduli tiroidei

Con l’aumento dell’uso delle tecniche di imaging, l’incidenza dei noduli tiroidei rilevati incidentalmente, in particolare, è aumentata notevolmente negli ultimi anni. Inoltre, la ghiandola tiroidea, in quanto importante regolatore dei processi metabolici, sta diventando sempre più oggetto di interesse da parte dei pazienti, tanto che un numero maggiore di noduli tiroidei viene diagnosticato attraverso ecografie tiroidee mirate, ad esempio nell’ambito di visite di controllo negli studi medici di base.

Avviare il test ECM

La prevalenza aumenta con l’età e presenta anche differenze regionali a seconda dell’apporto di iodio. Le donne sono colpite più frequentemente. In due studi di popolazione, sono stati rilevati noduli tiroidei nelle fasce di età >55 anni in circa il 40–50% degli uomini in una regione della Germania settentrionale e nel 65–70% in una regione della Germania meridionale. Nelle donne sono stati riscontrati rispettivamente nel 50–70% e nel 75–85%. Tra i soggetti di età inferiore ai 35 anni, i noduli tiroidei erano molto più rari (nel nord <20%, nel sud tra il 30–40% circa) [1]. La carenza di iodio è considerata il fattore di rischio più importante a livello mondiale per lo sviluppo del gozzo nodulare [2]. In Svizzera, la iodazione del sale da tavola iniziata nel 1922 ha potuto dare un contributo decisivo alla prevenzione del gozzo iodato, con un graduale aumento del contenuto di ioduro di potassio nel sale da 3,75 mg/kg nel 1952 a 25 mg/kg a partire dal 2014. L’uso di sale da cucina iodato nelle abitazioni private è >80%, ma anche la percentuale negli alimenti trasformati è insufficiente in Svizzera, in parte a causa dell’internazionalizzazione dell’industria [3].

Quando si scoprono dei noduli tiroidei, la prima e più grande preoccupazione dei pazienti è di solito quella di sapere se si tratta di un carcinoma. Da un punto di vista medico, il verificarsi di noduli multipli, a presentazione eterogenea, in un gozzo multinodulare è spesso impegnativo. Mentre la prevalenza della multinodularità aumenta con l’età, il rischio di malignità diminuisce [4]. L’incidenza del carcinoma tiroideo si aggira intorno al 7-15% ed è aumentata notevolmente negli ultimi decenni, con una maggiore frequenza di diagnosi dei microcarcinomi papillari in particolare [5]. Allo stesso tempo, la mortalità è rimasta bassa e recentemente ha persino mostrato un leggero declino, sollevando la questione della rilevanza clinica dei microcarcinomi papillari [6].

Pertanto, lo screening ecografico generale della tiroide non è raccomandato. Quando si chiariscono i noduli tiroidei, l’anamnesi, i fattori di rischio individuali e la clinica devono sempre essere in primo piano. L’obiettivo è identificare in particolare i tumori maligni e le autonomie funzionali, ma anche evitare esami e terapie inutili. Questo articolo vuole essere una guida su come procedere in modo strutturato dopo la scoperta di noduli tiroidei o su quale algoritmo diagnostico viene seguito in un centro tiroideo e quali sono le opzioni di trattamento disponibili.

Anamnesi ed esame clinico

Tutti i noduli tiroidei palpabili e rilevati incidentalmente devono essere approfonditi. Il primo passo è quello di fare un’anamnesi medica. Oltre all’età dei pazienti, i seguenti fattori giocano un ruolo importante nel rischio di malignità: crescita rapida, che a volte porta già alla raucedine, irradiazione precedente, soprattutto della zona testa-collo, esposizione a ricadute radioattive (ad esempio eventi di reattori nucleari) o una storia familiare di carcinoma papillare della tiroide (cioè almeno tre parenti di primo grado affetti). Rara nel complesso, ma un fattore di rischio significativo è la presenza familiare di sindromi associate al cancro della tiroide (ad esempio, neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), sindrome di Cowden, poliposi adenomatosa familiare (FAP), complesso di Carney [7]). Durante l’esame clinico, vengono esaminate le dimensioni della ghiandola tiroidea e dei noduli tiroidei, nonché la loro consistenza e spostabilità, e si presta attenzione all’asimmetria e alla tenerezza. Allo stesso modo, bisogna verificare se è presente una linfoadenopatia cervicale. È importante riconoscere se sono già presenti sintomi di compressione, come disfagia, dispnea, la raucedine già menzionata o – molto raramente – una congestione dell’influenza superiore (la cosiddetta “dispnea”). Il segno di Pemberton, Fig. 1) esistere.

Diagnostica di laboratorio

Questo include innanzitutto la determinazione dell’ormone stimolante la tiroide TSH. Se questo è superiore o inferiore al range di riferimento specifico del laboratorio, si devono determinare anche gli ormoni tiroidei liberi fT4 (tiroxina) e fT3 (triiodotironina). La determinazione di fT3 è importante perché nelle autonomie focali può essere già presente un “ipertiroidismo T3”, mentre fT4 è ancora nel range normale. In caso di ipertiroidismo, occorre riconsiderare per un chiarimento diagnostico differenziale la presenza, ad esempio, di una contaminazione da iodio (ad esempio, la recente somministrazione di un mezzo di contrasto contenente iodio o la somministrazione di farmaci con amiodarone). Inoltre, il titolo dell’autoanticorpo TRAK (autoanticorpo del recettore del TSH) è molto utile. Se è elevato, si tratta di un’indicazione molto specifica della malattia di Graves autoimmune. Se è presente un ipotiroidismo (subclinico) o se l’ecografia mostra successivamente le corrispondenti alterazioni parenchimali, si devono misurare anche gli anticorpi anti-tiroperossidasi (TPO-AK), come segno di tiroidite cronica autoimmune di tipo Hashimoto. La determinazione degli anticorpi anti-tireoglobulina (anti-TG-AK) non è necessaria ed è riservata a situazioni speciali, come i controlli di follow-up del tumore dopo un carcinoma tiroideo differenziato.

In caso di noduli tiroidei, la determinazione della calcitonina è raccomandata anche per escludere il carcinoma midollare della tiroide, poiché l’ecografia e la citologia mostrano una bassa specificità per questa entità tumorale. Questo porta a un miglioramento della prognosi grazie a una diagnosi più precoce ed è stato dimostrato che è economicamente vantaggioso [8]. Va notato che esistono intervalli di riferimento specifici per sesso ed età e che alcuni fattori possono influenzare il valore (ad esempio, farmaci come gli inibitori della pompa protonica, insufficienza renale, ecc.)

Al più tardi prima di una (emi-)tiroidectomia in corso, si dovrebbe controllare anche l’omeostasi del calcio per escludere l’iperparatiroidismo primario. La riabilitazione chirurgica potrebbe poi essere tentata nella stessa seduta, a seconda della posizione.

Esame a ultrasuoni

Nella valutazione ecografica dei noduli tiroidei, si sono affermati sistemi di classificazione internazionali, tutti con un valore predittivo negativo molto elevato per classificare il rischio di malignità. Tuttavia, per quanto riguarda la prevenzione di punture inutili con ago sottile, ci sono differenze, ad esempio tra la classificazione dell’American Thyroid Association (ATA) e la classificazione europea più comunemente utilizzata nel nostro Paese (EU-TIRADS) con il 43,8% contro il 30,7% [9]. Vantaggiosamente, il sistema EU-TIRADS classifica le cisti e i noduli spongiformi con un rischio di malignità di circa lo 0%. La Tabella 1 fornisce una panoramica dei criteri ecografici.

Scintigrafia tiroidea

Se il TSH è basso, la scintigrafia tiroidea (di solito con ^{99mTC pertecnetato}) è indiscutibile come complemento alla valutazione ecografica per individuare le autonomie focali. Se, invece, il valore del TSH rientra nell’intervallo normale, la scintigrafia non è necessaria secondo le linee guida americane (ATA). Tuttavia, la disfunzione autonomica può essere presente anche con livelli normali di TSH. Questo dipende anche dall’apporto di iodio. In Germania, ad esempio, che è una delle aree di carenza di iodio, si raccomanda una scintigrafia per i noduli tiroidei >di 1 cm, indipendentemente dal valore del TSH. In uno studio multicentrico tedesco, il 19% di 1262 noduli tiroidei (849 pazienti) sono stati diagnosticati come adenomi autonomi, con livelli di TSH medi di 1,18 mU/l. C’era una correlazione inversa del livello di TSH con l’estensione della soppressione del tessuto tiroideo che circonda il nodulo autonomo. Con la soppressione completa del tessuto circostante, il TSH era in media di 0,42 mU/l, e con una soppressione moderata, il TSH era in media di 1,04 mU/l [10]. Non sono disponibili dati precisi per la Svizzera, che è uno dei Paesi con un buon apporto di iodio.

Aspirazione con ago sottile (FNP)

Nelle autonomie focali, il rischio di malignità è estremamente basso e quindi non è indicato un ulteriore chiarimento citologico. Questo aspetto deve essere assolutamente preso in considerazione, poiché non di rado i noduli autonomi presentano caratteristiche ecografiche sospette, come le microcalcificazioni. Di conseguenza, ci sarebbero frequenti interpretazioni errate, in quanto un adenoma follicolare benigno non può essere distinto da un carcinoma follicolare maligno. Per tutti gli altri noduli tiroidei, compresi quelli scintigraficamente ipofunzionali, l’indicazione per la FNP si basa sui criteri di malignità ecografica e sulle dimensioni del nodulo. Di conseguenza, se il rischio di malignità è classificato come elevato, il nodulo deve essere rimosso da una dimensione >10 mm da chiarire citologicamente, in caso di rischio intermedio >15 mm e a basso rischio >20 mm. In caso di cisti o di noduli chiaramente spongiformi, si dovrebbe rinunciare all’esame citologico (Tab. 1). Se, ad esempio, nel caso di incidenze di noduli, sono disponibili ulteriori informazioni come l’aumento dell’attività nella FDG-PET/CT, questo deve essere preso in considerazione nella decisione. Per la standardizzazione sono stati creati anche dei sistemi di classificazione per la diagnosi citologica, da cui dipendono in modo significativo anche le ulteriori raccomandazioni terapeutiche. Il sistema americano utilizzato dal nostro centro (classificazione di Bethesda con sei categorie, Scheda. 2) è per lo più in linea con il sistema britannico (classificazione Thy con cinque categorie) ed è facilmente comparabile. Per una FNP diagnostica sono necessari almeno sei gruppi con almeno dieci tireociti ben conservati e valutabili citologicamente.

Diagnostica molecolare aggiuntiva

Come già accennato, citologicamente non è possibile distinguere tra adenomi follicolari e carcinomi follicolari. Inoltre, non si possono distinguere alcune varianti follicolari di carcinomi papillari della tiroide o noduli iperplastici con un modello follicolare. Sono tutti assegnati alla categoria Bethesda III (atipia di significato non chiaro) o IV (neoplasia follicolare) e riguardano circa il 15-25% di tutte le punteggiature [11]. La procedura successiva consiste in una lobectomia per la conferma istologica (in caso di risultati Bethesda IV) o in un controllo ecografico con ripetizione della FNP (in caso di risultati Bethesda III). Soprattutto in caso di risultati nella categoria Bethesda III, ulteriori esami genetici molecolari dall’aspirato possono quindi essere utili per un processo decisionale più rapido. Nella nostra clinica, cerchiamo mutazioni nei sette geni BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3 e PAX8/PPARG. Poiché viene esaminato solo un numero limitato di geni, la specificità e il valore predittivo positivo sono elevati, ma il valore predittivo negativo non è sufficiente. Pertanto, se viene rilevata una mutazione, è indicata una terapia chirurgica. Se il risultato è negativo, l’FNP deve essere ripetuto e se si riscontra nuovamente Bethesda III, alla fine si deve raccomandare un intervento diagnostico. Nel frattempo, sono disponibili anche alcuni test commerciali che esaminano un numero significativamente maggiore di geni, ma allo stesso tempo mostrano anche perdite nella specificità e nel valore predittivo positivo e quindi non sono ancora raccomandati di routine. Tuttavia, questo campo è promettente e potrebbe aiutare a evitare retrospettivamente operazioni diagnostiche inutili in casi poco chiari.

Opzioni terapeutiche

La raccomandazione per l’intervento chirurgico alla tiroide viene fatta quando viene rilevato un carcinoma tiroideo (categoria Bethesda V e VI), quando il carcinoma è altamente sospetto (categoria Bethesda IV o III con rilevamento di una mutazione in uno dei sette geni esaminati) e quando i risultati non sono chiari (ripetutamente categoria Bethesda III senza rilevamento di una mutazione genica). L’estensione dell’intervento, cioè se viene eseguita una lobectomia o una tiroidectomia totale, dipende dalla multifocalità e dalle dimensioni del carcinoma.

Se è stato diagnosticato un carcinoma midollare della tiroide, è necessaria una tiroidectomia totale, indipendentemente dalla presenza di noduli tiroidei. In questo articolo non discuteremo di casi speciali, come la tiroidectomia profilattica dei portatori di mutazioni del gene MEN2.

Per i noduli tiroidei benigni, la chirurgia è il trattamento di scelta, soprattutto per i filamenti multinodulari di grandi dimensioni con sintomi di compressione. Se un nodulo solitario causa sintomi di compressione, si può proporre anche l’ablazione termica mirata del nodulo, che può essere eseguita in regime ambulatoriale, fino a un certo volume e a una lesione benigna confermata (categoria FNP Bethesda II). Sono disponibili in particolare l’ablazione con radiofrequenza (RFA, monopolare o bipolare), ma anche altre tecniche come il laser o le microonde. Entro 12 mesi, si può prevedere una riduzione del volume fino all’80% con la RFA [12]. Anche le autonomie unifocali sono una buona indicazione per la RFA (Fig. 2) . In alternativa, la terapia con radioiodio è un’opzione di trattamento comprovata, sicura e non invasiva per le autonomie unifocali e multifocali senza sintomi di compressione. Se l’autonomia è in primo piano, ma allo stesso tempo non si può prendere in considerazione una delle opzioni terapeutiche definitive – ad esempio nei pazienti anziani e multimorbidi – anche la terapia farmacologica con un tireostatico (carbimazolo) ha il suo posto.

Nelle cisti tiroidee semplici sintomatiche che non presentano separazioni complicate, possono essere drenate bene, ma continuano a riempirsi nonostante due o tre punture, l’ablazione con etanolo dovrebbe essere discussa con il paziente come terapia meno invasiva, economica ed efficace.

Infine, va ricordato che i noduli tiroidei asintomatici non sospetti vengono solitamente monitorati ecograficamente per un certo periodo di tempo, a seconda dei risultati EU-TIRADS ed eventualmente Bethesda. Durante et al. hanno concluso dalla loro osservazione prospettica multicentrica di 992 pazienti con 1567 noduli tiroidei senza fattori di rischio aggiuntivi che un anno dopo la diagnosi iniziale e in caso di costanza o diminuzione delle dimensioni (nell’85% dei casi) un nuovo controllo dopo (3-)5 anni è sufficiente [13].

Messaggi da portare a casa

I noduli tiroidei sono frequenti e devono essere chiariti in modo strutturato (clinica, laboratorio, caratteristiche ecografiche, scintigrafia se necessario, FNP se necessario).
I noduli tiroidei sono – se necessario – facilmente trattabili. A seconda dell’entità nodale, ci sono spesso diverse opzioni (follow-up ecografico, intervento chirurgico, terapia con radioiodio, termoablazione, ablazione con etanolo).
I noduli tiroidei maligni sono rari. Il trattamento è curativo nella maggior parte dei casi, se diagnosticato in tempo.

Letteratura:

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