Esclarecimento dos nódulos da tiroide

Com o aumento da utilização de técnicas de imagiologia, a incidência de nódulos da tiroide detectados acidentalmente, em particular, aumentou acentuadamente nos últimos anos. Além disso, a glândula tiroide, enquanto regulador importante dos processos metabólicos, está a tornar-se cada vez mais o foco do interesse dos doentes, pelo que cada vez mais nódulos da tiroide estão a ser diagnosticados através de ecografias específicas da tiroide, por exemplo, como parte dos exames de controlo nos consultórios dos médicos de clínica geral.

Com o aumento da utilização de técnicas de imagiologia, a incidência de nódulos da tiroide detectados acidentalmente, em particular, aumentou acentuadamente nos últimos anos. Além disso, a glândula tiroide, enquanto regulador importante dos processos metabólicos, está a tornar-se cada vez mais o foco do interesse dos doentes, pelo que cada vez mais nódulos da tiroide estão a ser diagnosticados através de ecografias específicas da tiroide, por exemplo, como parte dos exames de controlo nos consultórios médicos.

A prevalência aumenta com a idade e também apresenta diferenças regionais, dependendo do fornecimento de iodo. As mulheres são afectadas com maior frequência. Em dois estudos populacionais, foram detectados nódulos da tiroide nos grupos etários >55 anos em cerca de 40–50% dos homens numa região do norte da Alemanha e 65–70% numa região do sul da Alemanha. Nas mulheres, foram afectados cerca de 50–70% e 75–85%, respetivamente. Entre as pessoas com menos de 35 anos, os nódulos da tiroide eram muito mais raros (no norte <20%, no sul entre cerca de 30-40%) [1]. A carência de iodo é considerada o fator de risco mais importante a nível mundial para o desenvolvimento do bócio nodular [2]. Na Suíça, a iodização do sal de mesa, iniciada em 1922, tem contribuído de forma decisiva para a prevenção do bócio por deficiência de iodo, com o teor de iodeto de potássio no sal a aumentar gradualmente de 3,75 mg/kg em 1952 para 25 mg/kg a partir de 2014. A utilização de sal de mesa iodado nos agregados familiares é superior a 80%, mas a proporção nos alimentos transformados também é insuficiente na Suíça, em parte devido à internacionalização da indústria [3].

Quando os nódulos da tiroide são descobertos, a primeira e maior preocupação dos doentes é, normalmente, se poderá tratar-se de um carcinoma. Do ponto de vista médico, a ocorrência de nódulos múltiplos e de apresentação heterogénea num bócio multinodular é muitas vezes um desafio. Enquanto a prevalência de multinodularidade aumenta com a idade, o risco de malignidade diminui [4]. A incidência do carcinoma da tiroide é de cerca de 7-15% e tem aumentado acentuadamente nas últimas décadas, sendo os microcarcinomas papilares, em particular, diagnosticados com maior frequência [5]. Ao mesmo tempo, a mortalidade tem-se mantido baixa e, recentemente, até tem mostrado um ligeiro declínio, levantando a questão da relevância clínica dos microcarcinomas papilares [6].

Por conseguinte, não se recomenda o rastreio geral por ecografia da glândula tiroide. No esclarecimento de nódulos da tiroide, a história, os factores de risco individuais e a clínica devem estar sempre em primeiro plano. O objetivo é identificar doenças malignas e autonomias funcionais em particular, mas também evitar exames e terapias desnecessários. Este artigo pretende servir de guia para saber como pode proceder de forma estruturada após a descoberta de nódulos da tiroide ou qual o algoritmo de diagnóstico seguido num centro de tiroide e quais as opções de tratamento disponíveis.

História médica e exame clínico

Todos os nódulos da tiroide palpáveis e detectados incidentalmente devem ser investigados mais aprofundadamente. O primeiro passo é fazer um historial médico. Para além da idade dos doentes, os seguintes factores desempenham um papel importante no risco de malignidade: crescimento rápido, que por vezes já provoca rouquidão, irradiação prévia, especialmente da zona da cabeça/pescoço, exposição a resíduos radioactivos (por exemplo, eventos em reactores nucleares) ou uma história familiar de carcinoma papilar da tiroide (ou seja, pelo menos três familiares de primeiro grau afectados). Raro em geral, mas um fator de risco significativo é a ocorrência familiar de síndromes associadas ao cancro da tiroide (por exemplo, neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2), síndrome de Cowden, polipose adenomatosa familiar (FAP), complexo de Carney [7]). Durante o exame clínico, examina-se o tamanho da glândula tiroide e dos nódulos da tiroide, bem como a sua consistência e deslocabilidade, e presta-se atenção à assimetria e à sensibilidade. É também necessário verificar se existe linfadenopatia cervical. É importante reconhecer se já estão presentes sintomas de compressão, como a disfagia, a dispneia, a rouquidão já mencionada ou – muito raramente – uma congestão da influência superior (conhecida como “dispneia”). Sinal de Pemberton, Fig. 1) existe.

Diagnóstico laboratorial

Para tal, é necessário determinar a hormona estimulante da tiroide (TSH). Se este valor for superior ou inferior ao intervalo de referência específico do laboratório, devem também ser determinadas as hormonas tiroideias livres fT4 (tiroxina) e fT3 (triiodotironina). A determinação da fT3 é importante porque, nas autonomias focais, o “hipertiroidismo T3” pode já estar presente enquanto a fT4 ainda se encontra no intervalo normal. No caso de hipertiroidismo, deve ser reconsiderado para esclarecimento do diagnóstico diferencial se, por exemplo, houve contaminação por iodo (por exemplo, administração recente de meio de contraste contendo iodo ou medicação com amiodarona). Além disso, o título do auto-anticorpo TRAK (auto-anticorpo recetor de TSH) é muito útil. Se estiver elevado, é uma indicação muito específica da doença de Graves autoimune. Se estiver presente hipotiroidismo (subclínico) ou se a ecografia mostrar posteriormente alterações parenquimatosas correspondentes, os anticorpos anti-tiroperoxidase (TPO-AK) também devem ser medidos como sinal de tiroidite crónica autoimune do tipo Hashimoto. A determinação de anticorpos anti-tiroglobulina (anti-TG-AK) não é necessária e está reservada para situações especiais, como controlos de acompanhamento de tumores após carcinoma diferenciado da tiroide.

No caso dos nódulos da tiroide, a determinação da calcitonina é também recomendada para excluir o carcinoma medular da tiroide, uma vez que a ecografia e a citologia apresentam uma baixa especificidade para esta entidade tumoral. Isto conduz a uma melhoria do prognóstico através de uma deteção precoce e demonstrou ser eficaz em termos de custos [8]. Note-se que existem intervalos de referência específicos para o sexo e a idade e que alguns factores podem influenciar o valor (por exemplo, medicamentos como os inibidores da bomba de protões, insuficiência renal, etc.).

O mais tardar antes de uma (hemi-)tiroidectomia pendente, a homeostase do cálcio também deve ser verificada para excluir o hiperparatiroidismo primário. A reabilitação cirúrgica pode então ser tentada na mesma sessão, consoante o local.

Exame de ultra-sons

Na avaliação ecográfica dos nódulos da tiroide, os sistemas de classificação internacionais têm dado provas, todos eles com um valor preditivo negativo muito elevado para classificar o risco de malignidade. No entanto, no que diz respeito à prevenção de punções desnecessárias com agulha fina, existem diferenças, por exemplo, entre a classificação da American Thyroid Association (ATA) e a classificação europeia mais utilizada no nosso país (EU-TIRADS) com 43,8% contra 30,7% [9]. Vantajosamente, o sistema EU-TIRADS classifica os quistos e os nódulos espongiformes com um risco de malignidade de cerca de 0%. A Tabela 1 apresenta uma visão geral dos critérios de ultrassom.

Cintigrafia da tiroide

Se a TSH for baixa, a cintigrafia da tiroide (geralmente com ^{pertecnetato de 99mTC}) é indiscutível como complemento da avaliação ecográfica para detetar autonomias focais. Se, por outro lado, o valor de TSH estiver dentro do intervalo normal, não é necessária uma cintigrafia, de acordo com as directrizes americanas (ATA). No entanto, a disfunção autonómica pode estar presente mesmo com níveis normais de TSH. Isto também depende do fornecimento de iodo. Na Alemanha, por exemplo, que é uma das zonas de carência de iodo, recomenda-se a realização de uma cintigrafia para nódulos da tiroide >1 cm, independentemente do valor de TSH. Num estudo multicêntrico alemão, 19% de 1262 nódulos da tiroide (849 doentes) foram diagnosticados como adenomas autónomos, com níveis médios de TSH de 1,18 mU/l. Verificou-se uma correlação inversa entre o nível de TSH e a extensão da supressão do tecido tiroideu que circunda o nódulo autónomo. Com supressão completa do tecido circundante, o TSH foi em média de 0,42 mU/l, e com supressão moderada, o TSH foi em média de 1,04 mU/l [10]. Não existem dados exactos disponíveis para a Suíça, que é um dos países com um bom abastecimento de iodo.

Aspiração com agulha fina (FNP)

Nas autonomias focais, o risco de malignidade é extremamente baixo, pelo que não está indicada uma clarificação citológica adicional. Este aspeto deve ser tido em conta, uma vez que os nódulos autónomos apresentam, não raramente, características ultrassonográficas suspeitas, tais como microcalcificações. Consequentemente, ocorreriam erros de interpretação frequentes, uma vez que um adenoma folicular benigno não pode ser distinguido de um carcinoma folicular maligno. Para todos os outros nódulos da tiroide, incluindo os nódulos cintigraficamente hipofuncionais, a indicação para a FNP baseia-se nos critérios de malignidade ecográfica e no tamanho do nódulo. Por conseguinte, se o risco de malignidade for classificado como elevado, o nódulo deve ser removido a partir de um tamanho >10 mm a esclarecer citologicamente, em caso de risco intermédio >15 mm e com baixo risco >20 mm. No caso de quistos ou nódulos claramente espongiformes, deve ser dispensado um exame citológico (Tab. 1). Se, por exemplo, no caso de incidências de nódulos, estiver disponível informação adicional, como o aumento da atividade no FDG-PET/CT, esta deve ser tida em conta na decisão. Foram também criados sistemas de classificação para o diagnóstico citológico para efeitos de normalização, dos quais dependem significativamente as recomendações terapêuticas posteriores. O sistema americano utilizado pelo nosso centro (classificação de Bethesda com seis categorias), Tab. 2) está, na sua maioria, em conformidade com o sistema britânico (classificação de Thy com cinco categorias) e é facilmente comparável. São necessários pelo menos seis grupos com pelo menos dez tirocitos bem preservados e citologicamente avaliáveis para uma PNF de diagnóstico.

Diagnóstico molecular adicional

Como já foi referido, citologicamente não é possível diferenciar entre adenomas foliculares e carcinomas foliculares. Além disso, não é possível distinguir algumas variantes foliculares de carcinomas papilares da tiroide ou nódulos hiperplásicos com um padrão folicular. São todos classificados na categoria III (atipia de significado pouco claro) ou IV (neoplasia folicular) de Bethesda e afectam cerca de 15-25% de todos os punctados [11]. O procedimento subsequente é uma lobectomia para confirmação histológica (no caso de achados de Bethesda IV) ou um controlo ecográfico com repetição da FNP (no caso de achados de Bethesda III). Especialmente no caso de achados na categoria Bethesda III, os exames genéticos moleculares adicionais do aspirado podem, por isso, ser úteis para uma tomada de decisão mais rápida. A nossa clínica procura mutações nos sete genes BRAF, KRAS, HRAS, NRAS, RET/PTC1, RET/PTC3 e PAX8/PPARG. Uma vez que apenas é examinado um número limitado de genes, a especificidade e o valor preditivo positivo são elevados, mas o valor preditivo negativo não é suficiente. Assim, se for detectada uma mutação, está indicada uma terapia cirúrgica. Se o resultado for negativo, deve repetir-se a FNP e, se for detectado novamente Bethesda III, deve ser recomendada uma cirurgia de diagnóstico no final. Entretanto, também estão disponíveis alguns testes comerciais que examinam um número significativamente maior de genes, mas que, ao mesmo tempo, também apresentam perdas na especificidade e no valor preditivo positivo, pelo que ainda não são recomendados por rotina. No entanto, este campo é promissor e poderá ajudar a evitar, retrospetivamente, operações de diagnóstico desnecessárias em casos pouco claros.

Opções terapêuticas

A recomendação para a cirurgia da tiroide é feita quando é detectado um carcinoma da tiroide (categoria V e VI de Bethesda), quando há uma forte suspeita de carcinoma (categoria IV ou III de Bethesda com deteção de mutação num dos sete genes examinados) e quando os resultados não são claros (repetidamente categoria III de Bethesda sem deteção de uma mutação genética). A extensão da operação, ou seja, se é efectuada uma lobectomia ou uma tiroidectomia total, depende da multifocalidade e do tamanho do carcinoma.

Se tiver sido diagnosticado um carcinoma medular da tiroide, é necessária uma tiroidectomia total, independentemente da presença de nódulos da tiroide. Não discutiremos neste artigo casos especiais como a tiroidectomia profiláctica de portadores de mutações do gene MEN2.

Para os nódulos benignos da tiroide, a cirurgia é o tratamento de escolha, especialmente para os grandes estromas multinodulares com sintomas compressivos. Se um nódulo solitário provocar sintomas de compressão, pode também ser proposta a ablação térmica orientada do nódulo, que pode ser efectuada em regime ambulatório, até um determinado volume e uma lesão benigna confirmada (categoria II da FNP Bethesda). Está disponível a ablação por radiofrequência (RFA, monopolar ou bipolar), em particular, mas também outras técnicas como o laser ou as micro-ondas. Em 12 meses, pode esperar-se uma redução de volume de até 80% com a RFA [12]. As autonomias unifocais são também uma boa indicação para a RFA (Fig. 2) . Em alternativa, a terapêutica com iodo radioativo é uma opção de tratamento comprovada, segura e não invasiva para autonomias unifocais e multifocais sem sintomas de compressão. Se a autonomia estiver em primeiro plano, mas, ao mesmo tempo, uma das opções terapêuticas definitivas não puder ser considerada – por exemplo, em doentes idosos e com multimorbilidade – a terapia medicamentosa com um tireostático (carbimazol) também tem o seu lugar.

Nos quistos da tiroide simples sintomáticos que não se apresentam como septações complicadas, que podem ser bem drenados, mas que continuam a encher apesar de duas a três punções, a ablação por etanol deve ser discutida com o doente como uma terapia menos invasiva, barata e eficaz.

Por último, deve ser mencionado que os nódulos da tiroide assintomáticos não suspeitos são normalmente monitorizados ecograficamente durante um determinado período de tempo, dependendo dos resultados do EU-TIRADS e, possivelmente, do Bethesda. Durante et al. concluíram, com base na sua observação prospetiva multicêntrica de 992 doentes com 1567 nódulos da tiroide sem factores de risco adicionais, que um ano após o diagnóstico inicial e, em caso de constância ou diminuição do tamanho (em 85% dos casos), um novo controlo após (3-)5 anos é suficiente [13].

Mensagens para levar para casa

• Os nódulos da tiroide são frequentes e devem ser esclarecidos de forma estruturada (clínica, laboratorial, características ecográficas, cintigrafia se necessário, PNF se necessário).
• Os nódulos da tiroide são – se necessário – facilmente tratáveis. Consoante a entidade nodal, existem frequentemente várias opções (acompanhamento ecográfico, cirurgia, terapêutica com iodo radioativo, termoablação, ablação com etanol).
• Os nódulos malignos da tiroide são raros. O tratamento é curativo na maioria dos casos se for diagnosticado a tempo.

Literatura:

1. Meisinger C, et al.: Variações geográficas na frequência de distúrbios da tiroide e anticorpos da peroxidase da tiroide em pessoas sem doença anterior da tiroide na Alemanha. Eur J Endocrinol 2012; 167(3): 363-371.
2. Carlé A, et al.: Epidemiologia do bócio nodular. Influência da ingestão de iodo. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2014; 28(4): 465-479.
3. Andersson M, Herter-Aeberli I: Estado do iodo na população suíça. Boletim Suíço de Nutrição 2018; 63-83.
4. Kwong N, et al: The Influence of Patient Age on Thyroid Nodule Formation, Multinodularity, and Thyroid Cancer Risk (A influência da idade do paciente na formação de nódulos da tiroide, multinodularidade e risco de cancro da tiroide). J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(12): 4434-4440.
5. Haugen BR, et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Tireoide 2016; 26(1): 1-133.
6. Vaccarella S, et al: Worldwide Thyroid-Cancer Epidemic? The Increasing Impact of Overdiagnosis (O impacto crescente do sobrediagnóstico). N Engl J Med 2016; 375(7): 614-617.
7. Kobaly K, et al: Contemporary Management of Thyroid Nodules (Gestão contemporânea dos nódulos da tiroide). Annu Rev Med 2022; 73: 517-528.
8. Fugazzola L: Cancro medular da tiroide – Uma atualização. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2022; 101655.
9. Grani G, et al: Reduzir o número de biópsias desnecessárias da tiroide e, ao mesmo tempo, melhorar a precisão do diagnóstico: rumo ao TIRADS “correto”. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104(1): 95-102.
10. Schenke SA, et al.: Distribuição do estado funcional dos nódulos da tiroide e taxas de malignidade dos nódulos da tiroide hiperfuncionantes e hipofuncionantes na Alemanha. Nuclear Medicine 2022.
11. Grani G, et al: Molecular analysis of fine-needle aspiration cytology in thyroid disease: where are we? Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2021; 29(2): 107-112.
12. Dobnig H, et al.: Ablação por radiofrequência de nódulos da tiroide: “Recomendações de boas práticas clínicas” para a Áustria. Wien Med Wochenschr 2020; 170(1-2): 6-14.
13. Durante C, et al: A história natural dos nódulos benignos da tiroide. JAMA 2015; 313(9): 926-935.
14. Russ G, et al: Diretrizes da Associação Europeia de Tireoide para estratificação de risco de malignidade por ultrassom de nódulos tireoidianos em adultos: o EU-TIRADS. Eur Thyroid J 2017; 6(5): 225-237.
15. Cibas ES, Ali SZ: O Sistema Bethesda 2017 para a elaboração de relatórios de citopatologia da tiroide. Tiroide 2017; 27(11): 1341-1346.

InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2023; 11(4): 6–10