Il più grande e importante congresso mondiale di oncologia clinica si è svolto a Chicago all’inizio di giugno. I dati più recenti degli studi in corso e le innovazioni nella ricerca sul cancro sono stati pubblicati e discussi in occasione del meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO). Il tema del congresso di quest’anno era: L’arte e la scienza del trattamento del cancro: dal comfort alla cura.
L’approccio multimodale più efficace per il trattamento dell’adenocarcinoma esofageo (EAC) resecabile localmente avanzato è controverso. Una domanda primaria è se la chemioradioterapia neoadiuvante o la chemioterapia perioperatoria siano superiori. In uno studio multicentrico, prospettico e randomizzato, la terapia CROSS neoadiuvante (41,4 Gy più carboplatino/paclitaxel) seguita dalla chirurgia è stata quindi confrontata con la terapia FLOT perioperatoria (5-FU/leucovorin/oxaliplatino/docetaxel) e la chirurgia per il trattamento curativo dell’EAC [1]. I pazienti con EAC resecabile cT1 cN+ cM0 o cT2-4a cNany cM0 erano idonei. L’endpoint primario era la sopravvivenza globale. 438 pazienti provenienti da 25 siti in Germania sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi di trattamento (221 FLOT; 217 CROSS). Il trattamento neoadiuvante è stato iniziato in 403 pazienti (207 FLOT; 196 CROSS). L’intervento è stato eseguito su 371 pazienti (191 FLOT; 180 CROSS). La resezione R0 è stata raggiunta in 351 pazienti (180 FLOT; 171 CROSS). La mortalità a 90 giorni dall’intervento è stata del 4,3% (3,2% FLOT; 5,6% CROSS). Dopo un periodo di follow-up mediano di 55 mesi, 218 pazienti sono morti (97 FLOT; 121 CROSS). La OS mediana è stata di 66 mesi nel gruppo FLOT e di 37 mesi nel gruppo CROSS. I tassi di OS a 3 anni sono stati del 57,4% per FLOT e del 50,7% per CROSS. In 359 pazienti con stato di regressione tumorale disponibile, è stata raggiunta una risposta completa patologica in 35 pazienti in FLOT e in 24 in CROSS. Nel complesso, la FLOT perioperatoria ha migliorato la sopravvivenza nell’EAC resecabile rispetto alla CROSS neoadiuvante.
L’influenza dello stato del recettore ormonale nel cancro al seno
L’espressione dei recettori ormonali è un noto fattore prognostico e predittivo positivo nel cancro al seno (BC). Nei pazienti giovani con varianti germinali BRCA1 o BRCA2(PV), la maggior parte dei tumori nei portatori di BRCA2esprime i recettori ormonali, mentre la maggior parte dei casi di BC nei portatori di BRCA1non esprime i recettori ormonali. Tuttavia, esistono prove limitate sull’impatto dello stato del recettore ormonale sul comportamento clinico e sugli esiti nelle pazienti giovani con PV BRCA. Uno studio di coorte retrospettivo internazionale, multicentrico, basato su ospedali, ha incluso pazienti giovani (≤40 anni) con diagnosi di BC invasivo tra gennaio 2000 e dicembre 2020, che presentavano PV germinali nei geni BRCA. L’analisi ha esaminato l’influenza dello stato del recettore ormonale sul comportamento clinico e sugli esiti del BC. [DFS] [BCSS] [OS]Il tipo e il modello di recidiva e gli esiti di sopravvivenza (sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza specifica per BC e sopravvivenza globale) sono stati analizzati prima in base all’espressione del recettore ormonale (positivo vs. negativo) e poi in base al sottotipo di BC (BC di tipo luminale A vs. B vs. triplo negativo vs. HER2-positivo).
Da 78 centri in tutto il mondo, sono state incluse nell’analisi 4709 portatrici di BRCA, di cui il 45,5% aveva un BC positivo ai recettori ormonali e il 54,5% negativo ai recettori ormonali. Le pazienti con BC positiva al recettore ormonale avevano maggiori probabilità di avere BRCA2-PV, mentre avevano minori probabilità di avere tumori di grado 3 e coinvolgimento linfonodale. Il tempo di follow-up mediano è stato di 7,88 anni. Il tasso di recidiva a distanza è stato più alto nelle pazienti con BC positivo al recettore ormonale (13,1% rispetto al 9,6%), mentre il tasso di secondo BC primario è stato più basso rispetto alle pazienti con malattia negativa al recettore ormonale (9,1% rispetto al 14,7%). La DFS a 8 anni è stata del 65,8% nelle pazienti con BC positivo al recettore ormonale e del 63,4% in quelle con BC negativo al recettore ormonale. Non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda l’OS o il BCSS. Delle 4363 pazienti eleggibili per l’analisi del sottotipo, 612 avevano un BC di tipo luminale A, 1038 un BC di tipo luminale B, 2373 un BC triplo-negativo e 340 un BC HER2-positivo. Le pazienti con BC di tipo luminale A hanno avuto la prognosi a lungo termine peggiore in termini di DFS rispetto a tutti gli altri sottogruppi (DFS a 8 anni: 60,8% per il tipo luminale A vs. 63,5% per il triplo negativo vs. 65,5% per il sottotipo HER2-positivo e 69,7% per il tipo luminale B). Di conseguenza, lo stato del recettore ormonale non sembra essere un fattore prognostico positivo nelle giovani portatrici di BRCAPV con BC precoce. Tuttavia, le differenze nel modello delle recidive e del secondo BC primario tra le malattie positive ai recettori ormonali e quelle negative ai recettori ormonali devono essere prese in considerazione quando si consiglia alle pazienti il trattamento, le strategie di follow-up e le indicazioni per la chirurgia di riduzione del rischio.
Focus sulla resistenza al trattamento dei glioblastomi
Nonostante decenni di studi clinici, il glioblastoma (GBM) è ancora una malattia rapidamente fatale. Gran parte della resistenza al trattamento nel GBM è attribuita all’eterogeneità intratumorale, dove i sottocloni si sviluppano rapidamente ed emergono popolazioni cellulari resistenti al trattamento. Comprendere l’eterogeneità al momento della diagnosi e la sua relazione con le origini della recidiva è fondamentale per selezionare terapie efficaci in tutto il tumore. Tuttavia, solo pochi studi genomici vanno oltre l’analisi di singoli campioni di tumore per paziente. Ora, utilizzando un approccio spazialmente orientato al campionamento dell’intero tumore, sono state prelevate 43 biopsie da 3 GBM alla diagnosi e alla recidiva [3]. Pyclone e ClonEvol sono stati applicati al sequenziamento dell’esoma intero per ricostruire l’evoluzione clonale, FACET ha identificato le variazioni del numero di copie e HATCHet ha stimato la purezza del tumore. Le mutazioni driver candidate sono state valutate nel contesto del Catalogo delle mutazioni somatiche nel cancro.
Per ogni coppia di ricorrenze diagnostiche sono stati identificati un singolo clone fondatore e diversi sottocloni. Le alterazioni clonali a livello tumorale, che rappresentano l’espansione clonale iniziale di questi GBM, comprendevano alterazioni canoniche (guadagno di Chr 7, perdita di Chr 10, delezione di CDKN2A, amplificazione di EGFR), nonché una serie di variazioni del numero di copie su larga scala (guadagno di Chr 19, 20), mutazioni driver (PTEN, KDR, CDH11, CNTNAP2) e fusioni (LIMCH1::UCHL1, KANK::DOCK8). Un secondo sottogruppo di alterazioni (guadagno di Chr 8, mutazione ATRX) sembrava essere trasversale al tumore al momento della diagnosi, ma non è stato identificato alla recidiva. I fattori che causano il cancro erano presenti anche a livello subclonale, tra cui la delezione di CDKN2A, l’amplificazione di MDM2 e le mutazioni in NF1 e GRM3. Gli alberi evolutivi consistevano in 5 generazioni di cloni nel paziente 323 (P323), 3 in P454 e 4 in P534. La divergenza dei tumori ricorrenti dai corrispondenti tumori primari si è verificata nella seconda generazione in P454 e P534 e nella terza generazione in P323. Di conseguenza, una media del 37% dei potenziali driver dell’oncogenesi e dell’espansione clonale nell’intera coorte si è verificata dopo la divergenza. Inoltre, ogni tumore ricorrente conteneva almeno un cambiamento driver a livello tumorale che era subclonale o non riconosciuto al momento della diagnosi.
Il prelievo di campioni dall’intero tumore di tre pazienti affetti da GBM, sia alla diagnosi che alla recidiva, ha rivelato una diversità di driver genomici e radici genetiche più profonde e complesse del singolo GBM, rispetto ai precedenti studi su singola biopsia. Le recidive tumorali sono sorte in modo consistente da un singolo sottoclone che si è separato precocemente nello sviluppo del tumore primario e conteneva driver clonali che non erano stati rilevati nel tumore primario o erano subclonali – suggerendo un ruolo di questi driver nella persistenza e nell’espansione. Nell’era della medicina personalizzata, lo studio evidenzia il potenziale clinico del campionamento a livello tumorale nell’identificare i bersagli terapeutici che potrebbero evitare i fallimenti terapeutici legati all’eterogeneità.
Aumento del rischio secondario con i tumori solidi?
Le varianti patogene nei geni germinali che predispongono al cancro (ad esempio BRCA1/2, PALB2) determinano un aumento del rischio di tumori solidi, ma non di tumori maligni de novomieloidi. Molti di questi geni sono associati ai meccanismi di riparazione del DNA. Non è noto se l’esposizione alla terapia genotossica aumenti il rischio di tumori ematologici secondari. Un’analisi ha mostrato l’incidenza di malignità ematologica dopo la diagnosi di un tumore solido nei pazienti con una variante germinale patogena di PALB2 [4]. Delle 176 cartelle cliniche analizzate, 102 (57%) avevano una storia di malignità, di cui 68 (66%) avevano ricevuto una chemioterapia genotossica. Il tempo di follow-up mediano dopo la chemioterapia è stato di 59 mesi. I tumori maligni e le chemioterapie più comuni erano il cancro al seno (75%) e doxorubicina, ciclofosfamide e paclitaxel (31%). I risultati dei pazienti sono stati confrontati a seconda che avessero ricevuto o meno la chemioterapia. Non ci sono state differenze tra i due gruppi in termini di razza, età alla diagnosi del cancro, tasso di interventi chirurgici, trattamento con terapia ormonale o tumori secondari. I tassi di irradiazione erano più alti in coloro che hanno ricevuto la terapia genotossica rispetto a coloro che non l’hanno ricevuta (65% vs 41%), ma non c’era alcuna differenza nel trattamento Gray o nel follow-up post-irradiazione. Il tasso di mortalità nel gruppo con terapia genotossica era del 15% rispetto al 9% nel gruppo senza terapia genotossica. Due soggetti hanno sviluppato una neoplasia ematologica (un caso ciascuno di CLL e CML); entrambi avevano ricevuto in precedenza chemioterapia e radioterapia. I risultati mostrano che i sopravvissuti al cancro con una variante germinale patogena di PALB2 e la successiva esposizione alla terapia genotossica sembrano avere un basso rischio di malignità ematologica secondaria. Sebbene due soggetti nel gruppo di chemioterapia abbiano sviluppato la leucemia, è improbabile che questo sia legato all’esposizione al trattamento, visti i casi osservati.
Metastasi nelle meningi nel melanoma
La malattia leptomeningea (LMD), una rara forma di metastasi nelle meningi, può verificarsi nei pazienti con melanoma in stadio avanzato. Purtroppo, attualmente non esistono opzioni terapeutiche razionali per la LMD associata al melanoma (M-LMD) e la prognosi è infausta; il tempo di sopravvivenza si misura in settimane. Un ostacolo importante allo sviluppo di terapie efficaci per questa malattia è la mancanza di sistemi modello, come i modelli derivati dai pazienti con cellule tumorali circolanti nel liquido cerebrospinale (PD-CSF-CTC), per identificare e valutare nuovi terapeutici. A questo si aggiunge la difficoltà di raccogliere e analizzare campioni di M-LMD in clinica e all’autopsia. Per superare questi ostacoli, sono stati raccolti CSF e tessuti (in clinica e all’autopsia) e le CTC del CSF dei pazienti con M-LMD sono state propagate con successo in vitro e in modelli di topo xenotrapianto. Queste preziose risorse hanno permesso di effettuare analisi proteomiche e trascrittomiche del CSF e delle PD-CSF-CTC. Confrontando i dati di M-LMD-omics con quelli del cervello normale e delle malattie extracraniche, sono stati trovati percorsi di segnalazione biologica unici e specifici per le LMD. Uno studio ha ora identificato agenti clinici che hanno come bersaglio queste vie di segnalazione biologica e che potrebbero essere efficaci contro le PD-CSF-CTC in vitro e in vivo [6].
Delle 1436 piccole molecole approvate dalla FDA, 57 hanno inibito il 95% della proliferazione e 20 hanno avuto un’efficacia di uccisione del 100% nelle PD-CSF-CTC e nelle linee cellulari di melanoma murino. Le sostanze con la maggiore sensibilità includono ponatinib, sorafenib, ceritinib e omoarringtonina (HHT). In uno studio preclinico randomizzato sulla M-LMD nei topi, l’HHT è stato selezionato perché è un composto estere di cefalotossina che può penetrare nel cervello. I risultati dimostrano che l’HHT è stato ben tollerato in vivo, quando è stato somministrato per via sistemica o informatica attraverso un’ommaya murina. I topi M-LMD che hanno ricevuto 14,5ng di HHT (g.d. IT) hanno mostrato una sopravvivenza mediana significativamente prolungata.
Congresso: Società americana di oncologia clinica (ASCO) 2024
Letteratura:
- Hoeppner J, et al: Studio prospettico randomizzato multicentrico di fase III che confronta la chemioterapia perioperatoria (protocollo FLOT) con la chemioradioterapia neoadiuvante (protocollo CROSS) nei pazienti con adenocarcinoma dell’esofago (studio ESOPEC). J Clin Oncol 42, 2024 (suppl. 17; abstr LBA1).
- Arecco L, et al: Impatto dello stato dei recettori ormonali e dei sottotipi tumorali sul comportamento clinico e sugli esiti del cancro al seno nelle giovani portatrici di BRCA. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 504).
- Lerman BJ, et al: Il campionamento longitudinale a livello tumorale del glioblastoma rivela diversi driver genomici della prima espansione clonale alla diagnosi e alla recidiva. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2009).
- Ellaithy H, et al: Rischio di leucemie secondarie nei pazienti con varianti patogene germinali PALB2 dopo l’esposizione alla chemioterapia. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 10598).
- Law V, et al: Identificazione di farmaci con attività selettiva contro la malattia leptomeningea associata al melanoma, utilizzando cellule tumorali circolanti derivate dai pazienti. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 2032).
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(3): 20-21 (pubblicato il 3.7.24, prima della stampa)
