Tre studi sulla leucemia linfatica cronica (LLC) e sul linfoma non-Hodgkin sono stati discussi all’ASH di New Orleans: Da un lato, si trattava di un aggiornamento dell’analisi della fase 1 dello studio CLL11. Questo studio ha analizzato il beneficio dell’aggiunta di GA101 o rituximab al clorambucil nel trattamento di prima linea dei pazienti con CLL e comorbidità. Inoltre, sono stati presentati i risultati di un’analisi specifica per sesso sul rituximab nella terapia di mantenimento nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e linfoma follicolare (FL). Infine, hanno discusso il follow-up di sei anni dello studio PRIMA, che ha studiato il rituximab nella terapia di mantenimento a due anni nei pazienti con FL.
(ag) Il Dr. med. Valentin Goede, Ospedale Universitario di Colonia, ha presentato i risultati dello studio CLL11, un ampio studio di fase III che analizza la chemioimmunoterapia di prima linea nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e comorbidità [1]. Questo include un aggiornamento sull’analisi di fase 1 che confronta GA101 (obinutuzumab) più clorambucile (Glcb) con Clb e rituximab più Clb (RClb) con Clb. A quel tempo, è stato dimostrato che GClb e RClb erano superiori alla chemioterapia con il solo Clb in termini di efficacia. Come parte dell’aggiornamento, il periodo di osservazione è stato esteso.
Il gruppo di studio era composto da pazienti affetti da CLL senza trattamento precedente e con un punteggio totale di >6 sulla Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) e/o una clearance della creatinina stimata (CrCl) di <70 mL/min. Hanno ricevuto o il Clb da solo (6 cicli di 0,5 mg/kgKG per via orale il giorno 1, 15 e ogni 28 giorni), GClb (100 mg i.v. il giorno 1, 900 mg i.v. il giorno 2, 1000 mg nei giorni 8 e 15 del primo ciclo; 1000 mg il giorno 1 nei cicli 2-6) o RClb (375 mg/m2 i.v. il giorno 1 nel primo ciclo; 500 mg/m2 il giorno 1 nei cicli 2-6).
Risultati: L’aggiornamento ha coperto un periodo di osservazione mediano di 23 mesi. “Innanzitutto, possiamo dire che i risultati della fase primaria 1 sono stati confermati: Rispetto alla sola Clb, le combinazioni GClb e RClb hanno causato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (endpoint primario). Sia GClb che RClb hanno raggiunto una significatività di p<0,0001. I periodi aggiornati di sopravvivenza libera da progressione sono stati di 26,7 mesi con GClb, 16,3 con RClb e 11,1 con Clb”, ha detto il dottor Goede. La sopravvivenza globale (uno degli endpoint secondari) ha mostrato un beneficio significativo di GClb rispetto a Clb (p=0,002), ma non di RClb rispetto a Clb (p=0,113). Alla fine della raccolta dei dati, il 9% dei pazienti era morto con GClb, il 15% con RClb e il 20% con Clb.
Studio NHL13
Il Prof. Dr. med. Ulrich Jäger, Arbeitsgemeinschaft Medikamentöse Tumortherapie (AGMT), Salisburgo, ha parlato dei vantaggi della terapia di mantenimento con rituximab nei pazienti con linfoma aggressivo a cellule B [2].
Uno studio del 2012 è stato in grado di dimostrare che i pazienti di sesso femminile con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) traggono maggiori benefici dal rituximab in prima linea rispetto ai pazienti di sesso maschile [3]. Lo stesso vale per la terapia di mantenimento del DLBCL recidivato [4] e per la terapia di induzione e mantenimento con rituximab nel linfoma follicolare (FL) [5]. “Allora perché le donne hanno reagito in modo diverso al farmaco rispetto agli uomini? Il peso corporeo inferiore o il minore volume di distribuzione del farmaco nelle donne sono stati discussi come possibili cause”.
Nello studio NHL13, l’AGMT ha studiato il rituximab come terapia di mantenimento nei pazienti con DLBCL e FL di grado 3 in remissione completa o in remissione completa non confermata dopo il trattamento secondo il regime R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, idrossidaunorubicina, vincristina e prednisone/prednisolone). Ha concluso che la terapia di mantenimento con rituximab non ha prolungato in modo significativo la sopravvivenza libera da eventi o da progressione. Si è potuto osservare solo un trend nella sopravvivenza libera da eventi e una ridotta incidenza di recidive. Nella seconda analisi ad interim, sono state riscontrate anche tossicità diverse per le donne e gli uomini. “Questo ci ha spinto a esaminare i risultati specifici per genere nell’analisi finale”, ha spiegato il Prof. Jäger.
Disegno dello studio: nello studio NHL13 sono stati studiati 683 pazienti, 662 DLBCL e 21 FL (grado 3). Nella terapia di mantenimento, hanno ricevuto rituximab 375 mg/m2 ogni due mesi per due anni (n=338) o sono stati solo monitorati (n=345). Avevano completato in precedenza da quattro a otto cicli di trattamento con regime R-CHOP ed erano in remissione completa o in remissione completa non confermata. Il periodo di osservazione mediano è stato di 45 mesi. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi e uno degli endpoint secondari era la sopravvivenza libera da progressione.
Risultati specifici per genere dell’analisi finale: mentre la sopravvivenza libera da eventi è stata prolungata negli uomini che hanno ricevuto rituximab rispetto a quelli che hanno ricevuto l’osservazione (84,1 vs. 74,4% a tre anni, p=0,0267), questo non è avvenuto nelle donne (76,8 vs. 78,7%). L’effetto è stato particolarmente pronunciato nei pazienti maschi con un IPI <1 (“International Prognostic Index”). Il rituximab ha avuto anche un effetto significativo sulla sopravvivenza libera da progressione solo negli uomini rispetto al gruppo di controllo (89 vs. 77,6% dopo tre anni, p=0,0058). Al contrario, non sono state riscontrate differenze significative nella sopravvivenza globale. “Per quanto riguarda gli effetti collaterali, più donne hanno sofferto di almeno un effetto collaterale di grado 3 o 4 rispetto agli uomini (21,7 contro 12,3%, p=0,0297)”, ha detto il Prof. Jäger. “Di conseguenza, questa sottoanalisi non pianificata e specifica per genere ha dato risultati sorprendenti: La terapia di mantenimento bimestrale con rituximab offre benefici significativi agli uomini con DLBCL e FL di grado 3, suggerendo l’importanza del corretto dosaggio di rituximab. Potrebbe essere necessario prolungare l’assunzione e aumentare le dosi negli uomini con linfomi aggressivi a cellule B, in particolare quelli del sottogruppo a basso IPI”.
Aggiornamento dello studio PRIMA
Un aggiornamento sul follow-up a sei anni dello studio PRIMA è stato fornito da Gilles Andre Salles, MD, dell’Hospices Civils de Lyon [6]: “PRIMA ha studiato il rituximab nella terapia di mantenimento a due anni in 1018 pazienti con FL che avevano precedentemente risposto a una delle tre immunochemioterapie di prima linea non randomizzate. I risultati dell’analisi finale con un follow-up di 36 mesi hanno mostrato una riduzione significativa del rischio di progressione o morte nei pazienti che hanno ricevuto rituximab (n=505) [7]. Ora abbiamo esteso il periodo di osservazione di altri tre anni”.
Risultati: Il beneficio della terapia di mantenimento biennale con rituximab dopo l’immunochemioterapia è stato sostenuto e costante anche dopo questo periodo.
Il valore di sopravvivenza libera da progressione dopo sei anni è stato del 42,7% nel gruppo di osservazione e del 59,2% nel gruppo rituximab (p<0,0001).
L’effetto del rituximab è stato coerente nei diversi sottogruppi (età, sesso, categoria di punteggio Follicular Lymphoma International Prognostic Index-[FLIPI-], tipo di chemioterapia di induzione e risposta).
Non sono state osservate tossicità a lungo termine aggiuntive o inaspettate con rituximab. Gli effetti collaterali più comuni nello studio originale erano le infezioni. A quel punto, gli eventi avversi di grado 3 e 4 si sono verificati nel 24% dei pazienti che hanno ricevuto rituximab e nel 17% del gruppo di osservazione (p=0,0026).
I risultati della sopravvivenza globale sono comparabili nei due gruppi (11,3% di decessi nel braccio di osservazione, 11,7% nel braccio di rituximab). I motivi di morte sono stati principalmente linfoma, altri tumori maligni e infezioni.
Il grado di trasformazione istologica non differiva nei due bracci di trattamento.
“Quindi abbiamo scoperto che anche dopo un follow-up significativamente prolungato, la sopravvivenza libera da progressione è rimasta costante e significativamente migliore dopo una terapia di mantenimento di due anni con rituximab, rispetto a quella senza tale trattamento”, ha concluso la presentazione il dottor Salles.
Fonte: 55° Meeting annuale ASH, 7-10 dicembre 2013, New Orleans
I risultati dell’analisi della fase 2, che sono stati discussi anche all’ASH, saranno presentati nel prossimo InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE.
Letteratura:
- Goede V, et al: Confronto testa a testa di Obinutuzumab (GA101) più Clorambucil (Clb) rispetto a Rituximab più Clb nei pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) e condizioni mediche coesistenti (comorbidità): Risultati finali della fase 2 dello studio CLL11. ASH Abstract #6.
- Jäger U, et al: Il mantenimento di Rituximab prolunga significativamente la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti maschi con linfoma aggressivo a cellule B nello studio NHL13. ASH Abstract #851.
- Müller C, et al: Il ruolo del sesso e del peso sulla clearance del rituximab e sull’emivita di eliminazione sierica nei pazienti anziani con DLBCL. Sangue 2012 Apr 5; 119(14): 3276-3284. doi: 10.1182/blood-2011-09-380949. epub 2012 Feb 15.
- Gisselbrecht C, et al: Terapia di mantenimento con Rituximab dopo il trapianto autologo di cellule staminali nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B CD20(+) recidivato: analisi finale dello studio collaborativo sul linfoma aggressivo recidivato. J Clin Oncol 2012 Dec 20; 30(36): 4462-4469. doi: 10.1200/JCO.2012.41.9416. Pubblicato il 22 ottobre 2012.
- Jäger U, et al: Le concentrazioni sieriche di Rituximab durante l’immuno-chemioterapia del linfoma follicolare sono correlate al sesso del paziente, all’infiltrazione del midollo osseo e alla risposta clinica. Haematologica 2012 Sep; 97(9): 1431-1438. Epub 2012 Apr 17.
- Salles GA, et al: Il follow-up aggiornato di 6 anni dello studio PRIMA conferma il beneficio del mantenimento di Rituximab per 2 anni nei pazienti con linfoma follicolare che rispondono all’immunochemioterapia di prima linea. ASH Abstract #509.
- Salles G, et al: Mantenimento di rituximab per 2 anni in pazienti con linfoma follicolare ad alto carico tumorale che rispondono a rituximab più chemioterapia (PRIMA): uno studio di fase 3, randomizzato e controllato. Lancet 2011 Jan 1; 377(9759): 42-51. doi: 10.1016/S0140-6736(10)62175-7. epub 2010 Dec 20.
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(1): 26-27
