Gli agonisti del recettore GLP-1 promuovono la secrezione di insulina dalle cellule beta pancreatiche, determinano un ridotto rilascio di glucosio da parte del fegato e aumentano la sensibilità all’insulina. Inoltre, rallentano lo svuotamento gastrico e quindi riducono la velocità con cui il glucosio entra nel flusso sanguigno. Il senso di sazietà aumenta e il senso di fame si riduce, il che può contribuire alla perdita di peso. Inoltre, liraglutide e semaglutide in particolare hanno dimostrato effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi negli studi.
I diabetici di tipo 2 presentano un rischio maggiore di diverse sequele macrovascolari e microvascolari potenzialmente gravi o di malattie concomitanti, come l’infarto del miocardio, l’insufficienza cardiaca, l’ictus e l’insufficienza renale cronica. In uno studio di coorte di Birkeland et al. su 772 336 pazienti con diabete di tipo 2 (T2D) che non avevano precedenti malattie cardiovascolari o renali al momento della diagnosi di diabete, il 18% ha sviluppato malattie/eventi cardiovascolari o CKD durante un periodo di osservazione di 4,5 anni in media [1]. “Fortunatamente, da qualche anno sono disponibili nuove sostanze che non solo abbassano la glicemia, ma affrontano anche il rischio cardiovascolare e renale”, afferma il Prof. Dr. Werner Kern, Direttore medico dell’Endokrinologikum Ulm (D) [2].
Raccomandazioni di consenso ADA/EASD su GLP-1-RA e SGLT-2-i
Sono ora disponibili diversi rappresentanti degli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) e degli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i), per i quali è stato dimostrato un ulteriore beneficio cardio- e nefroprotettivo. Questo è stato anche incorporato nella raccomandazione di consenso dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD) sulla gestione dell’iperglicemia nella T2D, pubblicata nel 2022 [3]. Come parte di una strategia di trattamento multifattoriale, l’obiettivo non è solo quello di ottenere il controllo glicemico, ma anche di ridurre il rischio cardiorenale. Per la maggior parte dei pazienti con T2D, la metformina rimane il trattamento di prima linea, grazie alla sua efficacia di abbassamento del glucosio e al suo vantaggioso profilo di effetti collaterali, ma il GLP-1 RA o l’SGLT-2i dovrebbero essere somministrati indipendentemente dalla terapia con metformina, in particolare nei soggetti ad aumentato rischio cardiovascolare e nei pazienti con HI o CKD.
I GLP-1-RA sono disponibili in forma di dosaggio sottocutanea e orale.
Per quanto riguarda il GLP-1-RA, una meta-analisi ha mostrato una diminuzione significativa della mortalità da 3P-mace e di tutte le cause [4]. La semaglutide, un membro della famiglia GLP-1-RA particolarmente ben studiato, ha dimostrato di ridurre gli attacchi cardiaci, gli ictus e i decessi a lungo termine. Esistono anche ottime prove empiriche di effetti significativi sul controllo del peso, in pazienti obesi con e senza T2D. In uno studio comparativo, la semaglutide ha ottenuto le riduzioni più significative di HbA1c e del peso corporeo tra tutti i GLP-1 RA attualmente approvati [5]. Oltre al semaglutide in forma sottocutanea, Rybelsus® è disponibile anche per la somministrazione orale [6].
Terapia combinata, se necessario
Nei pazienti con HI, gli SGLT-2-i sono la classe di farmaci di scelta, in quanto hanno dimostrato una riduzione del rischio in questo senso. Anche gli SGLT-2-i sono raccomandati inizialmente nella nefropatia, ma se l’obiettivo individuale non è raggiunto, si può prendere in considerazione una combinazione con un GLP-1 RA [2]. Sia liraglutide che semaglutide, entrambi GLP-1-RA, hanno mostrato una riduzione significativa delle complicanze renali tardive. Nello studio SUSTAIN-6, il semaglutide ha comportato un peggioramento del 36% in meno della funzione renale** [7]. Ciò è dovuto principalmente alla diminuzione dell’escrezione di albumina, ha spiegato il Prof. Kern. Nella pratica quotidiana, si raccomanda di sottoporre a screening i pazienti con T2D con malattia renale una volta all’anno per verificare l’eGFR e l’albuminuria. In caso di valori anomali, è indicata un’ulteriore misurazione non prima di 90 giorni. Se la scoperta è confermata, si deve prendere in considerazione l’uso di SGLT-2-i e, se necessario, di GLP-1-RA, ha detto il relatore [2]. “La terapia del diabete di tipo 2 è diventata molto più semplice ed efficace per il paziente”, ha riassunto il Prof. Kern [2].
** Macroalbuminuria di nuova insorgenza, raddoppio della creatinina sierica, eGFR di <45 ml/min/1.73m2, inizio della terapia sostitutiva renale o morte per insufficienza renale.
Congresso: Diabetologia senza frontiere
Letteratura:
- Birkeland KI, et al: Manifestazione di insufficienza cardiaca e malattia renale cronica e associazioni di rischio di mortalità nel diabete di tipo 2: un grande studio di coorte multinazionale. Diabetes Obes Metab 2020; 22(9): 1607-1618.
- “Terapia conforme alla linea guida con agonisti del recettore GLP-1 e insulina: importanza degli agonisti del recettore GLP-1”, Prof. Dr. Werner Kern, Diabetologia grenzenlos, Monaco, 03.02.2023.
- Davies MJ, et al: Gestione dell’iperglicemia nel diabete di tipo 2, 2022. Un rapporto di consenso dell’American Diabetes Association (ADA) e dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD). Diabetes Care 2022; 45(11): 2753-2786.
- Kristensen SL, et al: Esiti cardiovascolari, di mortalità e renali con gli agonisti del recettore GLP-1 nei pazienti con diabete di tipo 2: una revisione sistematica e una meta-analisi degli studi sull’esito cardiovascolare. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7(10): 776-785.
- Nauck MA, et al.: Agonisti del recettore GLP-1 nel trattamento del diabete di tipo 2 – stato dell’arte. Mol Metab 2021; 46: 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102.
- Informazioni sui farmaci, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 10.03.2023)
- Marso SP, et al: Semaglutide ed esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834-1844.
