All’inizio di quest’anno, la prima immunoterapia attiva diretta contro il CD38 è stata approvata in Svizzera per il trattamento del mieloma multiplo refrattario. I dati dei due studi MMY2002 (SIRIUS) e GEN501 ne sono in gran parte responsabili. Hanno dimostrato che l’agente singolo daratumumab forniva un beneficio sia in termini di sopravvivenza che di risposta in questa popolazione, con un profilo di sicurezza accettabile.
Il daratumumab è un anticorpo monoclonale che si lega alla proteina CD38. Il CD38 è presente in alta concentrazione sulla superficie delle cellule tumorali del mieloma multiplo e svolge varie funzioni, come la trasduzione del segnale e l’attività enzimatica. Il daratumumab attacca le cellule tumorali da un lato, e dall’altro fa sì che il sistema immunitario del paziente combatta contro le cellule del mieloma. Tra l’altro, daratumumab può causare la morte delle cellule tumorali mediata dal sistema immunitario.
GEN501 – La dose fa la differenza
Il primo studio che è stato decisivo per l’approvazione si chiama GEN501 [1] ed è stato pubblicato nel 2015. C’erano due parti, una parte di dose-escalation in cui daratumumab è stato somministrato a una dose da 0.005 a 24 mg/kg, e una seconda parte, nella quale a 30 persone è stato somministrato il principio attivo per 8 mg/kg e 42 per 16 mg/kg (una volta alla settimana per otto dosi, poi due volte al mese per otto dosi e infine mensilmente fino a 24 mesi). I partecipanti allo studio avevano ricevuto una media di quattro terapie precedenti, il 76% un trapianto di cellule staminali autologhe. Il 64% dei mielomi era refrattario sia agli inibitori del proteasoma che ai farmaci immunomodulatori (IMiD).
Efficacia: la dose di 16 mg/kg si è rivelata la più appropriata. La risposta complessiva è stata del 36% nel gruppo di 16 mg/kg, ma solo del 10% nel gruppo di 8 mg/kg. Ci sono state due risposte complete alla dose precedente, inoltre due con una risposta parziale molto buona e 15 con una risposta parziale. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5,6 mesi. Dopo un anno, il 65% dei pazienti che hanno risposto non aveva ancora subito una progressione.
Sicurezza: gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni nella seconda parte dello studio sono stati la polmonite e la trombocitopenia (in almeno il 5% dei pazienti). Inoltre, la stanchezza, la rinite allergica e la febbre sono state riscontrate con maggiore frequenza. La neutropenia si è verificata nel 12%. Le reazioni correlate all’infusione sono state lievi: il 71% ne ha avuta una, ma nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di essa.
SIRIUS – anche qui, quasi un terzo risponde
D’altra parte, daratumumab è in fase di studio nello studio di fase II SIRIUS [2]. Partecipano adulti provenienti da centri in Canada, Spagna e Stati Uniti con mieloma multiplo che è stato refrattario agli inibitori del proteasoma e ai farmaci immunomodulatori o che è stato trattato con almeno tre linee di terapia precedenti (comprese le due classi di farmaci sopra menzionate). Lo studio in aperto contiene di nuovo due parti, una parte di ricerca della dose (per via endovenosa 8 mg/kg o 16 mg/kg) e una parte di trattamento con la dose precedentemente stabilita. L’endpoint primario è il tasso di risposta globale.
Efficacia: in media, i pazienti avevano ricevuto cinque terapie precedenti, di cui l’80% con trapianto autologo di cellule staminali e il 95% con mieloma refrattario ai più recenti inibitori del proteasoma e agenti immunomodulatori. I dati dei 106 pazienti che hanno ricevuto daratumumab alla dose di 16 mg/kg nella prima e nella seconda parte dello studio hanno mostrato una risposta complessiva del 29,2%. Il tasso di risposta completa rigorosa è stato del 2,8%. Dieci persone (9,4%) hanno avuto una risposta parziale molto buona e il 17% ha avuto una risposta parziale. La risposta mediana è stata di 7,4 mesi, la sopravvivenza libera da progressione di 3,7 mesi e la sopravvivenza globale di 17,5 mesi (il 64,8% era vivo a un anno). I pazienti hanno risposto alla terapia dopo una mediana di un mese.
Sicurezza: affaticamento (40%), anemia (33%) e nausea (29%) sono stati gli effetti collaterali più comuni. La trombocitopenia si è verificata nel 25%, la neutropenia nel 23%. Non ci sono state interruzioni del trattamento a causa di effetti collaterali associati al farmaco. La tollerabilità di daratumumab può quindi essere valutata come relativamente buona nel complesso. Il profilo di sicurezza è clinicamente controllabile.
Espansione del campo terapeutico
È chiaro che sono urgentemente necessarie nuove opzioni terapeutiche per il mieloma multiplo refrattario, ampiamente pretrattato. Come agente singolo, daratumumab mostra un’attività pronunciata con una sicurezza accettabile e ora sta ampliando le opzioni di trattamento in Svizzera. I pazienti affetti da mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno tre linee di terapia precedenti (tra cui più di un inibitore del proteasoma e IMiD) o che sono stati doppiamente refrattari a più di un inibitore del proteasoma e IMiD possono trarre beneficio.
Sono in corso o previsti ulteriori studi con il composto in altre malattie maligne e premaligne con sovraespressione di CD38. Quindi rimane eccitante.
Letteratura:
- Lokhorst HM, et al.: Puntare su CD38 con la monoterapia con daratumumab nel mieloma multiplo. N Engl J Med 2015; 373: 1207-1219.
- Lonial S, et al: Monoterapia con daratumumab in pazienti con mieloma multiplo refrattario al trattamento (SIRIUS): studio di fase 2, randomizzato, in aperto. Lancet 2016; 387: 1551-1560.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2017; 5(2): 2
