A principios de este año se aprobó en Suiza la primera inmunoterapia activa dirigida contra CD38 para el tratamiento del mieloma múltiple refractario. Los datos de los dos estudios MMY2002 (SIRIUS) y GEN501 son en gran parte responsables de ello. Demostraron que el agente único daratumumab proporcionaba un beneficio tanto en supervivencia como en respuesta en esta población, con un perfil de seguridad aceptable.
El daratumumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la proteína CD38. El CD38 está presente en alta concentración en la superficie de las células tumorales del mieloma múltiple y tiene diversas funciones, como la transducción de señales y la actividad enzimática. Por un lado, el daratumumab ataca las células cancerosas y, por otro, hace que el sistema inmunitario del paciente luche contra las células del mieloma. Entre otras cosas, el daratumumab puede provocar la muerte de las células tumorales mediada por el sistema inmunitario.
GEN501 – La dosis marca la diferencia
El primer estudio decisivo para la aprobación se llama GEN501 [1] y se publicó en 2015. Hubo dos partes, una de escalada de dosis en la que se administró daratumumab a una dosis de 0,005 a 24 mg/kg, y una segunda parte, en la que 30 personas recibieron ahora la sustancia activa por 8 mg/kg y 42 por 16 mg/kg (una vez a la semana durante ocho dosis, luego dos veces al mes durante ocho dosis y finalmente mensualmente hasta 24 meses). Los participantes en el estudio habían recibido una mediana de cuatro terapias previas, el 76% un trasplante autólogo de células madre. El 64% de los mielomas eran refractarios tanto a los inhibidores del proteasoma como a los fármacos inmunomoduladores (IMiD).
Eficacia: La dosis de 16 mg/kg resultó ser la más adecuada. La respuesta global fue del 36% en el grupo de 16 mg/kg, pero sólo del 10% en el grupo de 8 mg/kg. Hubo dos respuestas completas con la dosis anterior, también dos con una respuesta parcial muy buena y 15 con una respuesta parcial. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 5,6 meses. Al cabo de un año, el 65% de los pacientes que respondieron aún no habían sufrido progresión.
Seguridad: Los acontecimientos adversos de grado 3 ó 4 más frecuentes en la segunda parte del estudio fueron la neumonía y la trombocitopenia (en al menos el 5% de los pacientes). Además, la fatiga, la rinitis alérgica y la fiebre fueron los síntomas más frecuentes. Se produjo neutropenia en el 12%. Las reacciones relacionadas con la infusión resultaron ser leves: el 71% tuvo una, pero ningún paciente interrumpió el tratamiento a causa de ella.
SIRIUS – aquí también, casi un tercio responde
Por otro lado, el daratumumab se está investigando en el ensayo de fase II SIRIUS [2], actualmente en curso. Participan adultos de centros de Canadá, España y EE.UU. con mieloma múltiple que ha sido refractario a los inhibidores del proteasoma y a los fármacos inmunomoduladores o que ha sido tratado con al menos tres líneas previas de terapia (incluidas las dos clases de fármacos mencionadas anteriormente). El estudio abierto contiene de nuevo dos partes, una parte de búsqueda de la dosis (intravenosa 8 mg/kg o 16 mg/kg) y una parte de tratamiento con la dosis determinada previamente. El criterio de valoración primario es la tasa de respuesta global.
Eficacia: En esta ocasión, la mediana de los pacientes había sido de cinco terapias previas, incluido un 80% con trasplante autólogo de células madre y un 95% con mieloma refractario a los últimos inhibidores del proteasoma y agentes inmunomoduladores. Los datos de los 106 pacientes que recibieron daratumumab a la dosis de 16 mg/kg en la primera y segunda parte del estudio mostraron una respuesta global del 29,2%. La tasa de respuesta completa estricta fue del 2,8%. Diez personas (9,4%) tuvieron una respuesta parcial muy buena y el 17% tuvo una respuesta parcial. La mediana de respuesta fue de 7,4 meses, la supervivencia sin progresión de 3,7 meses y la supervivencia global de 17,5 meses (el 64,8% estaban vivos al año). Los pacientes respondieron a la terapia tras una mediana de un mes.
Seguridad: La fatiga (40%), la anemia (33%) y las náuseas (29%) fueron los efectos secundarios más frecuentes. Se produjo trombocitopenia en el 25% y neutropenia en el 23%. No hubo interrupciones del tratamiento debidas a efectos secundarios asociados al fármaco. Por lo tanto, la tolerabilidad del daratumumab puede evaluarse como relativamente buena en general. El perfil de seguridad es clínicamente controlable.
Expansión del campo terapéutico
Está claro que se necesitan urgentemente nuevas opciones de tratamiento para el mieloma múltiple refractario con tratamiento previo extensivo. Como agente único, el daratumumab muestra una actividad pronunciada con una seguridad aceptable y está ampliando las opciones de tratamiento en Suiza. Pueden beneficiarse los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos tres líneas previas de terapia (incluyendo más de un inhibidor del proteasoma e IMiD) o que hayan sido doblemente refractarios a más de un inhibidor del proteasoma e IMiD.
Están en curso o previstos otros estudios con el compuesto en otras enfermedades malignas y premalignas con sobreexpresión de CD38. Así que sigue siendo emocionante.
Literatura:
- Lokhorst HM, et al: Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 373: 1207-1219.
- Lonial S, et al: Monoterapia con daratumumab en pacientes con mieloma múltiple refractario al tratamiento (SIRIUS): un ensayo abierto, aleatorizado, de fase 2. Lancet 2016; 387: 1551-1560.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2017; 5(2): 2
