Con circa un caso ogni 15.000-20.000 nati vivi, il retinoblastoma è un tumore raro [1]. Per le persone colpite – per lo più bambini di età inferiore ai tre anni – e per le loro famiglie, la diagnosi di tumore retinico comporta grandi sfide. Da un lato, la componente genetica della malattia non può essere trascurata, e dall’altro, la terapia è non di rado associata a danni a lungo termine. Il follow-up del tumore per tutta la vita è indispensabile, soprattutto nel caso del retinoblastoma ereditario.
Che sia familiare o meno, l’attenzione si concentra su un gene: RB1. Si tratta di un gene soppressore del tumore sul cromosoma 13q14, che codifica per la cosiddetta “proteina dei retinoblasti” Rb. Se questo non riesce, i retinoblasti degenerano, dando origine a tumori retinici infantili: i retinoblastomi. Il tipo di mutazione – può essere una delezione, un’inserzione, una traslocazione o una mutazione puntiforme – è meno importante del coinvolgimento di entrambi gli alleli di RB1. Questo era già stato descritto dal genetista e oncologo statunitense Alfred Knudson nella sua famosa “ipotesi dei due colpi”. Per disattivare il gene soppressore del tumore, sono necessari due “hit”; solo quando entrambi gli alleli sono mutati, una cellula retinica normale si trasforma in una cellula tumorale [1]. Questo processo può essere notevolmente abbreviato in presenza di una mutazione germinale. Perché se la funzione di un allele è già disattivata, basta un solo “colpo” per causare la degenerazione della cellula. Se, invece, non c’è una mutazione germinale, sono necessarie due mutazioni casuali. Non c’è da stupirsi, quindi, che il retinoblastoma ereditario rappresenti circa la metà di tutti i casi e che di solito si manifesti più precocemente [2].
Retinoblastoma ereditario: conseguenze per tutta la famiglia
A differenza del retinoblastoma sporadico, la forma ereditaria di solito si presenta bilateralmente e talvolta anche in modo multifocale – una conseguenza logica della mutazione germinale presente, che colpisce tutte le cellule allo stesso modo e quindi le rende ugualmente suscettibili allo sviluppo del cancro. La mutazione germinale può essere ereditata o verificarsi de novo, il che è più comune. Di conseguenza, solo il 10% dei pazienti ha un’anamnesi familiare positiva [1]. È importante non perdere i casi di famiglia. Questo perché non solo il rischio di sviluppare un retinoblastoma è significativamente aumentato dalle mutazioni germinali di RB1, ma anche quello di sviluppare altri tipi di cancro, come i sarcomi ossei e dei tessuti molli [2]. I test genetici con una consulenza appropriata dovrebbero essere eseguiti su tutti i pazienti, al fine di fornire un’assistenza ottimale a tutta la famiglia. Anche gli esami oftalmologici e genetici dei genitori e dei fratelli sono molto apprezzati [2].
Dopo il superamento della malattia, il follow-up del tumore nel retinoblastoma ereditario svolge un ruolo centrale. Da un lato, l’obiettivo è quello di individuare le recidive di retinoblastoma in una fase precoce attraverso regolari oftalmoscopie. D’altra parte, si devono prevenire i secondi tumori maligni. Si verificano entro 40 anni in circa il 32% delle persone colpite [3]. Sono particolarmente frequenti dopo la radioterapia, con una maggiore incidenza di tumori maligni della regione periorbitale, e dopo la chemioterapia.
L’occhio del gatto: sintomi, diagnosi, classificazione
In genere, i retinoblastomi rimangono spesso inosservati per molto tempo. Il primo sintomo classico è la mancanza di un riflesso rosso, la cosiddetta “leucocoria”, nota anche come “occhio di gatto”. Il tumore riflette la luce incidente e fa apparire la pupilla bianca. Altri possibili sintomi – non sempre facili da riconoscere nei bambini piccoli – includono strabismo, deterioramento visivo, glaucoma, dolore oculare ed esoftalmo. A volte ci sono disturbi dello sviluppo cognitivo o motorio causati da delezioni estese sul cromosoma 13 [4].
Se c’è un sospetto di retinoblastoma, il work-up comprende essenzialmente oftalmoscopia, ecografia e risonanza magnetica [2]. Se necessario, è necessaria una ricerca di metastasi; in ogni caso, si devono effettuare chiarimenti genetici umani. Una volta effettuata la diagnosi, il retinoblastoma può essere classificato con diversi sistemi. In linea di principio, si distingue tra tumori intraoculari – cioè confinati nell’occhio – e tumori extraoculari. Mentre per i retinoblastomi intraoculari si utilizza il Sistema di Classificazione Internazionale per il Retinoblastoma Intraoculare (ICRB) (Tab. 1), i tumori maligni extraoculari sono classificati secondo il Sistema Internazionale di Stadiazione del Retinoblastoma (IRSS) (Tab. 2). [5]. Inoltre, esiste una classificazione TNM che può essere applicata a tutti i retinoblastomi. [5]. Più estesi sono i risultati, peggiore è la prognosi. Se il tasso di mortalità è inferiore al 5% con la diagnosi e il trattamento precoci, quasi tutti i pazienti non trattati muoiono, soprattutto a causa delle conseguenze delle metastasi. La classificazione ICRB consente di prevedere in modo approssimativo le possibilità di successo terapeutico. Quindi, nei gruppi di rischio A-C, l’occhio può essere salvato in oltre il 90% dei casi, nel gruppo D solo circa la metà dei pazienti se la cava senza enucleazione e in quelli colpiti nel gruppo E, l’enucleazione viene eseguita principalmente [5].
Terapia: una camminata sul filo del rasoio
Nel trattamento del retinoblastoma, è importante trovare un equilibrio ottimale tra la minimizzazione del rischio e la conservazione della vista. Nel frattempo, la radioterapia ha perso importanza a causa dell’aumento del rischio di secondi tumori maligni e la terapia di preservazione degli occhi è sempre più utilizzata, anche in caso di risultati di grandi dimensioni. [1]. In generale, il trattamento deve essere effettuato presso centri specializzati a causa della rarità della malattia. I fattori che influenzano la scelta della terapia includono lo stadio, il modello di infestazione e l’età del bambino. In linea di principio, l’occhio viene rimosso (enucleazione) o viene somministrata una terapia di conservazione dell’occhio, utilizzando radiazioni, laser, crioterapia e/o chemioterapia [2].
Sono disponibili diversi metodi di trattamento focale per la terapia del retinoblastoma intraoculare senza semina vitrea, in particolare laser, crio-, termo-chemo- e brachiterapia. Mentre la terapia laser viene utilizzata principalmente per i reperti posteriori, la crioterapia è impiegata soprattutto per i tumori periferici. Se questi metodi non sono sufficienti per rimuovere la lesione o se lo spessore è superiore a 2 ma inferiore a 4 mm, si esegue un riscaldamento locale dopo una precedente somministrazione sistemica di carboplatino (termochemioterapia) oppure si esegue la brachiterapia utilizzando semi applicati per via episclerale [1]. Altre opzioni per preservare il bulbo includono la chemioterapia intra-arteriosa superselettiva, che di solito utilizza un catetere per somministrare il melfalan direttamente nel sistema di vasi sanguigni dell’occhio, e la chemioterapia intravitreale. Quest’ultimo metodo di solito utilizza anche il melfalan ed è applicabile anche nella semina vitreale [2].
In alcuni casi, la chemioterapia sistemica è necessaria per ridurre il volume del tumore prima di utilizzare le procedure terapeutiche focali. A questo scopo vengono utilizzati carboplatino, ciclofamide, etoposide e/o vincristina [1]. La radioterapia percutanea è oggi riservata a circostanze particolari, a causa dell’aumento del rischio di secondi tumori maligni, e viene utilizzata soprattutto per le recidive [1].
Se si tratta di un retinoblastoma avanzato, l’enucleazione – la rimozione del bulbo e di parti del nervo ottico – di solito non può essere evitata. Questo è particolarmente problematico in caso di infestazione bilaterale; si cerca sempre di preservare la vista di almeno un lato. Utilizzando un occhio di vetro il prima possibile, è possibile sostenere lo sviluppo osseo del cranio facciale e ottenere un buon risultato estetico [1]. Nei casi in cui non è possibile ottenere una resezione R0, la chemioterapia o la radioterapia adiuvante seguono la chirurgia.
Letteratura:
- Conoscenza AMBOSS: Retinoblastoma. www.amboss.com/de/wissen/Retinoblastom (ultimo accesso 04.01.2022)
- DKG: Retinoblastoma. www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/krebsarten/weitere-krebsarten/retinoblastom.html (ultimo accesso 04.01.2022)
- Speer, Gahr: Pediatria. 4° edizione Springer 2013.
- Broaddus E, Topham A, Singh AD: Sopravvivenza con retinoblastoma negli Stati Uniti: 1975-2004. Br J Ophthalmol. 2009; 93(1): 24-27.
- Fabian ID, Reddy A, Sagoo MS: Classificazione e stadiazione del retinoblastoma. Salute degli occhi nella comunità. 2018; 31(101): 11-13.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2022; 10(1): 44-45
