Consideri gli aspetti farmacodinamici e cinetici.

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono i farmaci più comunemente utilizzati per il trattamento del dolore, anche se esistono alcune differenze tra le varie preparazioni in termini di farmacodinamica e cinetica. A causa dei cambiamenti legati all’età, questo è un criterio importante nella scelta della terapia, soprattutto per i pazienti di età superiore ai 65 anni. Un team di ricerca europeo ha riassunto i fatti pratici in un articolo pubblicato sulla rivista Biomedicine & Pharmacotherapy.

L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) è raccomandato dalle linee guida internazionali per il trattamento del dolore lieve, moderato e grave [1]. Una meta-analisi pubblicata nel 2020 ha dimostrato che i vari FANS orali non differiscono significativamente in termini di effetti analgesici [2]. Soprattutto nelle persone anziane, l’attenzione principale nella scelta del rispettivo preparato dovrebbe quindi essere rivolta al profilo di sicurezza, che è noto essere correlato alle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche [2,3]. In questo contesto, Ribeiro et al. hanno condotto un’analisi secondaria in cui hanno identificato le pubblicazioni rilevanti pubblicate nel periodo 2011-2021 nei database scientifici (Pubmed, Cochrane, NICE) secondo criteri di ricerca predefiniti [1].

I processi di invecchiamento influenzano la metabolizzazione dei farmaci

L’invecchiamento comporta alcuni cambiamenti nell’organismo che influenzano la farmacodinamica e la cinetica dei farmaci [4,5]. La Tabella 1 riassume i cambiamenti più comuni nell’assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione dei farmaci [1]. L’assorbimento dei farmaci è meno influenzato dall’invecchiamento in sé che dall’aggiunta di diversi fattori che interagiscono tra loro nella terza età. Questi includono cambiamenti nelle abitudini alimentari, consumo di farmaci da banco (ad esempio, antiacidi, lassativi), riduzione della motilità gastrica e intestinale, riduzione dello svuotamento gastrico e aumento del pH, riduzione della secrezione enzimatica e aumento dell’atrofia mucosa. Questo ha diverse implicazioni per quanto riguarda la scelta della terapia, secondo una dichiarazione chiave di Ribeiro et al. [1].

• Dose massima tollerata: poiché gli anziani presentano una diminuzione dell’acqua corporea rispetto ai giovani adulti, è necessaria cautela nell’analisi della distribuzione del farmaco, poiché i principi attivi idrosolubili possono facilmente raggiungere concentrazioni critiche di tossicità. In altre parole, le dosi massime tollerate sono più basse nei pazienti geriatrici [4]. Al contrario, i farmaci liposolubili hanno una durata d’azione più lunga, in quanto l’organismo produce più tessuto adiposo, soprattutto grasso addominale, con l’aumentare dell’età [4].
• Titolazione: occorre prestare attenzione alla titolazione dei farmaci liposolubili, sia in termini di dosi raccomandate/somministrate che di intervalli tra le dosi. Quest’ultima dovrebbe essere estesa per garantire una maggiore sicurezza [4].
• Metabolismo epatico: l’ invecchiamento comporta una diminuzione del flusso sanguigno epatico e una riduzione dell’attività enzimatica coinvolta nell’ossidazione, nella riduzione e nell’idrolisi (fase 1 della biotrasformazione, che comprende l’attività del citocromo P450) [3,5]. L’attività degli enzimi coinvolti nella glucuronidazione, acetilazione e solfatazione (fase 2 della biotrasformazione epatica) rimane praticamente invariata [3]. Pertanto, i farmaci che subiscono il metabolismo epatico di fase 1 hanno una durata d’azione più lunga, un potenziale di tossicità più elevato e un maggiore potenziale di interazioni farmaco-farmaco [5].
• Eliminazione renale: l’ eliminazione renale è una caratteristica farmacocinetica che mostra molto spesso cambiamenti correlati all’età. Dopo i 40 anni, il tasso di filtrazione glomerulare diminuisce di circa 0,75 ml/min/anno, per cui si può prevedere una riduzione della funzione renale di circa il 50% all’età di 70 anni [4].

Si deve tenere conto anche della diminuzione dell’albumina sierica correlata all’età e dell’aumento della glicoproteina α1-acida. Questi aspetti influenzano sia la farmacocinetica dei farmaci cationici/acidi (ad esempio, i FANS), che si legano più fortemente all’albumina, e la riduzione del loro volume di distribuzione, sia quella dei farmaci anionici/basici (ad esempio, gli oppioidi), che tendono ad aumentare il loro volume di distribuzione [3].

Le reazioni avverse ai farmaci si verificano ogni anno in circa il 20-40% degli anziani [1]. I fattori principali che contribuiscono all’elevata incidenza di effetti collaterali in questa sottopopolazione sono la polimedicazione (compresa l’automedicazione) e un elevato numero di comorbilità con cambiamenti correlati alla malattia nella disponibilità/efficacia dei farmaci. Questi fattori determinano effetti sistemici maggiori, una maggiore sensibilità agli effetti dei farmaci e una farmacocinetica alterata. Alla luce di ciò, è importante non ignorare le interazioni e gli effetti collaterali dei farmaci nelle persone anziane (Box) . Ribeiro et al. sottolineano inoltre che è importante osservare alcune regole quando si prescrivono i farmaci, per aumentare l’aderenza al trattamento ed evitare reazioni avverse ai farmaci:

• Iniziare con dosi ridotte e titolare fino alla dose minima efficace;
• Attenda tre tempi di dimezzamento corretti per l’età prima di aumentare la dose;
• Se non c’è risposta terapeutica, misuri i livelli plasmatici o passi a un altro medicinale.

Quando si seleziona una classe di sostanze specifica o una preparazione all’interno di questo gruppo, i criteri principali devono essere l’efficacia, i dati di sicurezza, i costi e l’usabilità del farmaco [1].

Meccanismi d’azione e profilo di sicurezza di vari FANS

I FANS inibiscono gli enzimi ciclossigenasi-1 e -2 (COX-1 e COX-2), entrambi coinvolti nel metabolismo dell’acido arachidonico, che porta alla produzione di prostaglandine e trombossano [1,6]. Tuttavia, esistono differenze tra i vari FANS in termini di affinità per l’enzima COX, che si traducono in un diverso potenziale di effetti avversi. Tutti i FANS hanno un effetto diretto e indiretto sulla mucosa gastrointestinale [10]. Tuttavia, l’inibizione preferenziale della COX-1 comporta un rischio maggiore di effetti collaterali indesiderati a livello gastrointestinale, a causa della presenza costitutiva di questo enzima nella muscolatura gastrointestinale. D’altra parte, l’inibizione preferenziale della COX-2 comporta un rischio maggiore di eventi cardiovascolari avversi, soprattutto a causa della maggiore concentrazione di questo enzima nell’endotelio vascolare del rene, che porta all’inibizione della produzione di prostaglandine, in particolare a livello tubulare o glomerulare, influenzando così il GFR e contribuendo a una maggiore ritenzione di sodio e all’edema, che può provocare insufficienza cardiaca e renale. [7–9].

In termini di distribuzione, i FANS liposolubili come l’ibuprofene, l’acemetacina e il naprossene hanno un’emivita più lunga nei pazienti con più tessuto adiposo, come le persone in sovrappeso e gli anziani. Il potenziale di tossicità dei FANS idrosolubili (diclofenac, etodolac ed etoricoxib) può essere maggiore nei pazienti con meno acqua corporea [4]. In termini di metabolismo, l’acemetacina è l’unico FANS menzionato nella Tabella 2 che ha un metabolismo di fase 2 [11].

In termini di escrezione, i farmaci con minore eliminazione renale (percentuale di principio attivo escreto attraverso le vie urinarie) sono, in ordine crescente: acemetacina, diclofenac, etodolac, etoricoxib, ibuprofene, naprossene [11].

Uno studio clinico controllato e randomizzato su 24081 pazienti ha dimostrato che il naprossene e l’ibuprofene non avevano un profilo di sicurezza cardiovascolare migliore rispetto ai FANS COX-2-selettivi, suggerendo che i FANS non selettivi non hanno un profilo di sicurezza cardiovascolare migliore rispetto ai FANS COX-2-selettivi [12]. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati a celecoxib vs. naprossene vs. ibuprofene. La durata media del trattamento è stata di 20,3±16,0 mesi e il periodo medio di follow-up è stato di 34,1±13,4 mesi.

Letteratura:

1. Ribeiro H, et al: Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), dolore e invecchiamento: Adattare la prescrizione alle caratteristiche del paziente. Biomed Pharmacother 2022; 150: 112958.
2. Li M, Yu C, Zeng X: Efficacia comparativa dei FANS tradizionali non selettivi e degli inibitori selettivi della ciclo-ossigenasi-2 nei pazienti con gotta acuta: revisione sistematica e meta-analisi. BMJ Open 2020 Sep 10; 10(9): e036748.
3. Petrovic M, et al: Reazioni avverse ai farmaci nelle persone anziane: individuazione e prevenzione. Farmaci Invecchiamento 2012; 29(6): 453-462.
4. Fialová D, et al: Uso dei farmaci nei pazienti anziani e approccio in cieco per età: revisione narrativa della letteratura (prove insufficienti sull’efficacia e la sicurezza dei farmaci in età avanzata, uso frequente di PIM e polifarmacia, e sottoutilizzo di strategie non farmacologiche altamente benefiche). Eur J Clin Pharmacol 2019; 75(4): 451-466.
5. Novaes PH, et al: La “triade iatrogena”: polifarmacia, interazioni farmaco-farmaco e farmaci potenzialmente inappropriati negli anziani. Int J Clin Pharm 2017; 39(4): 818-825.
6. Rao P, Knaus EE: Evoluzione dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): inibizione della ciclossigenasi (COX) e oltre. J Pharm Pharm Sci 2008; 11(2): 81; 10.18433/J3T886.
7. Arfè A, et al: Farmaci antinfiammatori non steroidei e rischio di insufficienza cardiaca in quattro Paesi europei: studio nidificato caso-controllo. BMJ 2016; p. i4857.
8. Gunter BR, et al: Eventi avversi cardiovascolari indotti da farmaci antinfiammatori non steroidei: una meta-analisi. J Clin Pharm Ther 2017; 42(1): pp. 27-38.
9. Sondergaard KB, et al: L’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei è associato ad un aumento del rischio di arresto cardiaco extraospedaliero: uno studio caso-tempo-controllo a livello nazionale. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2016: p. pvw041, 10.1093/ehjcvp/pvw041.
10. Tai FWD, McAlindon ME: FANS e intestino tenue. Curr Opin Gastroenterol 2018; 34(3): 175-182.
11. Drugbank 2021, https://go.drugbank.com,(ultimo accesso 04/04/2024)
12. Nissen SE; Investigatori dello studio PRECISION. Sicurezza cardiovascolare di Celecoxib, Naproxen o Ibuprofene per l’artrite. N Engl J Med 2016; 375(26): 2519-2529.
13. O’Mahony D, et al: Criteri STOPP/START per la prescrizione potenzialmente inappropriata negli anziani: versione 2. invecchiamento. 2015; 44(2): 213-218.
14. Katzung GB: Farmacologia di base e clinica. Farmaci endocrini. 2004. ^9a edizione, McGraw-Hill: Philadelphia.

PRATICA GP 2024; 19(4): 42-44