Diagnostica e trattamento - una panoramica aggiornata

I segni cutanei patognomonici della dermatomiosite includono l’eritema eliotropico, le papule di Gottron e i segni di Gottron. La determinazione degli autoanticorpi specifici della miosite sta diventando sempre più importante per la diagnosi. Per quanto riguarda le opzioni terapeutiche, le immunoglobuline per via endovenosa sono state recentemente approvate ufficialmente in Svizzera. I corticosteroidi e le terapie di base convenzionali sono ancora considerati lo standard di cura. I biologici e le piccole molecole sono utilizzati in modo off-label.

La dermatomiosite (DM) è una malattia autoimmune appartenente al gruppo delle miositi infiammatorie idiopatiche (box) , che può iniziare già durante l’infanzia, ma può anche comparire in età adulta [1–3]. I tassi di incidenza più elevati sono documentati tra i 5 e i 14 anni (DM giovanile) e tra i 45 e i 50 anni. Le donne sono colpite con una frequenza circa doppia rispetto agli uomini; non è nota un’associazione familiare [4]. Nel contesto del coinvolgimento muscolare, c’è una distruzione muscolare infiammatoria, che può portare a vari gradi di debolezza muscolare, soprattutto nei muscoli della spalla e del cingolo pelvico che sono vicini al tronco. I segni classici sulla pelle comprendono l’eruzione cutanea eliotropica (Fig. 1), l’eritema della guancia, il segno di Gottron (Fig. 2) e le alterazioni del letto ungueale. Oltre alla debolezza muscolare e alle tipiche alterazioni cutanee, a volte si verifica un coinvolgimento del cuore e dei polmoni. La Prof. Dr. med. Britta Maurer, Direttore della Clinica e Medico Capo della Clinica di Reumatologia dell’Inselspital di Berna, ha fornito una panoramica aggiornata sulla diagnosi e sul trattamento della dermatomiosite [5].

Autoanticorpi specifici della miosite, risonanza magnetica e biopsia se necessario.

Nella patogenesi della dermatomiosite, una microangiopatia mediata dal complemento con infiltrati linfocitari perivascolari della pelle e dei muscoli gioca un ruolo decisivo [6]. In una classificazione delle società professionali europee e americane (EULAR, ACR), i parametri degli esami clinici e di laboratorio vengono utilizzati per calcolare la probabilità di una diagnosi di DM (box) [2,3,7].

www.imm.ki.se/biostatistics/calculators/iim

I parametri di miolisi creatina chinasi (CK), mioglobina e lattato deidrogenasi (LDH) sono spesso solo leggermente elevati o addirittura normali nel DM [4]. Il rilevamento di alcuni autoanticorpi è associato a diverse manifestazioni fenotipiche della dermatomiosite (Tabella 1). Tuttavia, in circa il 30% di tutti i casi di DM, non è possibile rilevare alcun autoanticorpo nel siero dei pazienti [8].

La risonanza magnetica (RM) può essere utilizzata per visualizzare gli infiltrati muscolari infiammatori. Le biopsie sono particolarmente utili nei casi poco chiari. Sulla base di una biopsia muscolare, è possibile rilevare infiltrati infiammatori, perivascolari e/o perifascicolari. I risultati istopatologici delle lesioni cutanee nella DM includono la degenerazione vacuolare dei cheratinociti basali, gli infiltrati infiammatori linfocitari intorno ai vasi sanguigni cutanei e i depositi di mucina interstiziale [9].

Una ricerca sul tumore è raccomandata per tutte le forme di DM, poiché esiste un rischio statisticamente aumentato (revisione 1) [7]. La maggior parte delle ricerche di tumori viene effettuata nel primo anno dopo la diagnosi di DM e fino a tre anni dopo la diagnosi, poiché la manifestazione del tumore è più comune in questo periodo.

Corticosteroidi nella fase di induzione – strategia di risparmio di steroidi nel decorso

I glucocorticosteroidi sono il trattamento di prima linea per il DM (Fig. 3) [8]. Nella fase acuta, iniziare con 1 mg/kg di peso corporeo al giorno fino al miglioramento clinico, quindi ridurre lentamente la dose. La maggior parte dei pazienti risponde bene all’inizio, ma per risparmiare gli steroidi, un immunosoppressore aggiuntivo deve essere somministrato al più tardi dopo 6 mesi; una terapia combinata può già essere presa in considerazione inizialmente, soprattutto nelle forme gravi di progressione (Fig. 3) .

Glucocorticosteroidi più azatria è la combinazione più comune nel trattamento del DM [8]. L’azatioprina deve essere somministrata in aggiunta in un dosaggio di 1-3 mg/kg di peso corporeo, soprattutto nei casi più gravi, ad esempio debolezza generalizzata, coinvolgimento dei muscoli respiratori o della deglutizione, anche inizialmente, ma ha una latenza nota di 3-6 mesi prima dell’inizio dell’azione.

Il metotrexato (MTX) è almeno pari all’AZA nel DM con un coinvolgimento cutaneo marcato ed è preferito all’AZA nel jDM con funzione renale normale. L’MTX è un antagonista dell’acido folico e funziona più rapidamente dell’AZA a un dosaggio di 15-25 mg/settimana, ma rientra anche in una classe di tossicità più elevata. La polmonite si verifica occasionalmente come effetto collaterale.

Se l’AZA fallisce o si verifica un danno epatico tossico, si può utilizzare in alternativa il micofenolato mofetile (MMF, 2 g/d). L’attuale linea guida [8] fa riferimento a diversi case report che supportano i benefici di questa opzione terapeutica [13–15]. L’MMF blocca selettivamente la sintesi di purine nei linfociti, inibendo così la loro proliferazione. Gli effetti collaterali più importanti sono la diarrea cronica, l’anemia emolitica e l’edema.

L’IVIG è ora ufficialmente approvata da Swissmedic

Nei pazienti che rispondono in modo insufficiente ai glucocorticoidi/AZA, è utile uno studio terapeutico con immunoglobuline per via endovenosa (Fig. 3). Esistono prove convincenti di efficacia per l’IVIG ^(Octagam®), confermate dallo studio registrativo di fase III in doppio cieco, controllato con placebo, ProDERM [18,19]. In Svizzera, ^Octagam® ha ricevuto da Swissmedic un’estensione dell’indicazione nel febbraio 2023 per il trattamento del DM negli adulti [30].

Le linee guida raccomandano il rituximab per i cicli di malattia refrattari

Il rituximab (RTX), un anticorpo anti-CD20 usato off-label per il DM in Svizzera, si è dimostrato promettente nei casi refrattari (Fig. 3) [16]. Per quanto riguarda il dosaggio, la linea guida raccomanda di utilizzare il “regime immunologico” con 2× 1000 mg i.v. a intervalli di 14 giorni, con una nuova somministrazione dopo circa 6-9 mesi se ciò risulta necessario a causa del decorso clinico. I pazienti del registro GRAID-2 hanno ricevuto una media di 3,09 infusioni [16,17]. In questi pazienti non sono emersi particolari problemi di sicurezza e la maggior parte di loro ha mostrato una buona tollerabilità. Le infezioni sono i principali effetti collaterali indesiderati della terapia con rituximab [16,17].

Se queste strategie terapeutiche non sono efficaci: cos’altro c’è?

In un piccolo studio, Abatacept, che è un biologico, ha mostrato risultati promettenti nel ridurre l’attività della malattia in pazienti adulti con dermatomiosite refrattaria [21]. Dopo sei mesi di trattamento con abatacept, le biopsie muscolari hanno mostrato un aumento delle cellule T regolatorie (Treg) antinfiammatorie fork-head box P3 (FoxP3)+, indicando la rigenerazione muscolare e la risposta al trattamento [21]. Tang et al. ha studiato gli effetti di abatacept nei pazienti con miosite utilizzando un set di dati dello studio ARTEMIS e ha scoperto che il rapporto CD4/CD8 nel sangue al momento della malattia attiva poteva essere un predittore dell’efficacia del trattamento [22]. L’indagine sull’efficacia e la sicurezza di abatacept nella dermatomiosite è oggetto di diversi studi in corso [16].

Sono disponibili diversi case report sul trattamento con tofacitinib, un inibitore di JAK, tra cui due pazienti affetti da dermatomiosite con calcinosi e malattia polmonare interstiziale, che sono stati trattati con tofacitinib per 28 settimane e hanno mostrato una risposta molto buona. Non si sono verificate nuove calcificazioni in nessuno dei due pazienti, il trattamento con tofacitinib è stato ben tollerato e non si sono verificati problemi di sicurezza importanti [23]. In un altro caso clinico, un paziente adulto con dermatomiosite ipomiopatica positiva agli anticorpi anti-MDA-5 e anti-Ro52 con coinvolgimento polmonare interstiziale ha mostrato una risposta significativa al tofacitinib, come evidenziato dal miglioramento della capacità di esercizio, delle condizioni della pelle e della malattia polmonare interstiziale. Il trattamento è stato ben tollerato [24]. L’uso di tofacitinib è in discussione anche per il trattamento della dermatomiosite refrattaria anti-NXP2 e anti-TIF1γ [25].

Esistono anche prove, derivanti da serie di casi, che l’inibitore orale della PDE-4 apremilast può essere utile nei pazienti con sintomi di DM ricorrenti, come aggiunta ad altri farmaci immunomodulatori [26]. In tre pazienti, apremilast 30 mg (2×/d) come aggiunta ha portato a un miglioramento significativo e a effetti di risparmio di steroidi. L’esatto meccanismo d’azione di apremilast nel DM non è noto. Si pensa che sia coinvolta l’influenza della risposta Th1 e Th2 [26].

Oltre ad abatacept, tofacitinib e apremilast, anche ustekinumab e ciclofosfamide sono tra gli agenti utilizzati off-label in corsi altrimenti refrattari e sono oggetto di studi clinici in corso.

Congresso: Aggiornamento sull’allergia e l’immunologia (SGAI)

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