Eccesso di mortalità dopo essere sopravvissuti alla malattia: una ricerca delle cause

Oggi, oltre l’80% di tutti i pazienti con linfoma di Hodgkin può essere curato, e negli stadi iniziali addirittura oltre il 90%. Tuttavia, la malattia e la sua terapia hanno un impatto significativo sull’aspettativa di vita delle persone colpite. La radioterapia, in particolare, sembra aver avuto il suo peso nel corso degli anni.

Gli effetti negativi a lungo termine della chemioterapia e della radioterapia sono noti da tempo, ma esistono pochi studi sistematici sugli effetti esatti delle terapie oncologiche sui sopravvissuti a lungo termine. Uno studio pubblicato sul Journal of the National Cancer Institute ha analizzato il legame tra le diverse terapie per la malattia di Hodgkin e l’aspettativa di vita. Soprattutto dal punto di vista dell’età spesso giovane di insorgenza della malattia, con il primo picco di incidenza tra il 20° e il 30° anno di vita, la terapia a lungo termine e le conseguenze della malattia sono di grande importanza per la gestione dei pazienti con malattia di Hodgkin. La loro aspettativa di vita è significativamente inferiore a quella della popolazione generale, anche dopo essere sopravvissuti al linfoma Hodgkin.

L’eccesso di mortalità al microscopio

Gli autori dello studio olandese hanno osservato un rischio 5,1 volte maggiore di morire per cause diverse dal linfoma tra i sopravvissuti al linfoma Hodgkin rispetto alla popolazione generale. O in altre parole: ci sono stati 123 decessi in più ogni 10.000 anni-persona. Anche nei pazienti la cui diagnosi iniziale risale a 40 anni prima, questo effetto persisteva (tasso di mortalità standardizzato 5,2; 95% CI 4,2-6,5; eccesso assoluto di mortalità 619). La mortalità cumulativa dei 54enni sopravvissuti a Hodgkin era paragonabile a quella dei 71enni della popolazione generale ed era del 20%. Le cause di morte sono state – a parte il linfoma di Hodgkin stesso – principalmente secondi tumori maligni, malattie cardiovascolari, malattie respiratorie e infezioni gravi (Tab. 1). Questi ultimi erano un rischio rilevante non solo dopo la splenectomia, ma anche dopo la radioterapia della milza.

L’analisi ha incluso 4919 pazienti affetti da linfoma di Hodgkin, ai quali era stata diagnosticata la malattia tra il 1965 e il 2000 e che avevano meno di 51 anni. Mentre il 23,9% dei pazienti aveva ricevuto la sola radioterapia e il 14% la sola chemioterapia, il 62,1% era stato trattato con una radio-chemioterapia combinata. Il follow-up mediano è stato di 20,2 anni. Come endpoint, gli autori hanno scelto i tassi di mortalità standardizzati, la mortalità assoluta in eccesso e la mortalità cumulativa specifica per causa, suddivisa per stadio della malattia e metodo di trattamento primario. Sono riusciti a dimostrare che anche 40 anni dopo il trattamento primario del linfoma di Hodgkin, la mortalità – soprattutto per le conseguenze associate alla terapia – è significativamente più alta rispetto alla popolazione generale.

Qual è il problema?

A seconda della terapia che i pazienti avevano ricevuto, c’erano differenze nel rischio di morte – immediatamente e decenni dopo. Negli stadi I e II, la sola chemioterapia è stata associata a una maggiore mortalità per linfoma Hodgkin (p<0,001 per la chemioterapia rispetto alla radioterapia; p=0,04 per la chemioterapia rispetto alla radio-chemioterapia). Tuttavia, i pazienti che avevano ricevuto solo la chemioterapia avevano una minore probabilità di morire per un’altra causa entro 30 anni (Tab. 2) . L’analisi statistica ha mostrato che l’uso della radioterapia – e in particolare della radioterapia sopradiaframmatica – ha aumentato la mortalità a lungo termine. La mortalità dovuta a secondi tumori maligni (HR 2,02, 95% CI 1,54-2,65), malattie cardiovascolari (HR 4,36, 95% CI 2,74-6,94) e infezioni (HR 2,17, 95% CI 0,99-4,79) era significativamente aumentata in coloro che avevano ricevuto la radioterapia sopra il diaframma. Questi risultati erano un po’ meno pronunciati per la radioterapia infradiaframmatica.

La scelta della chemioterapia sembra essere rilevante anche per le conseguenze a lungo termine e l’aspettativa di vita. Quindi, la mortalità per un secondo tumore è aumentata significativamente dopo dosi elevate di procarbazina (HR 1,53, 95% CI 1,26-1,85), un effetto che non era stato descritto in precedenza. La splenectomia ha aumentato – senza sorpresa – la probabilità di morire per un’infezione. Tuttavia, gli autori hanno concluso che l’irradiazione della milza ha portato a una mortalità associata all’infezione ancora più elevata. Questo potrebbe essere dovuto al fatto che le vaccinazioni sono meglio stabilite nella splenectomia che nella radioterapia della milza.

La linea di fondo

Mentre la mortalità per il linfoma di Hodgkin è più alta nei primi anni dopo la diagnosi, la probabilità di morire a causa degli effetti avversi a lungo termine della terapia aumenta continuamente. Dopo circa 25 anni, l’eccesso assoluto di mortalità per cause non legate al morbo di Hodgkin, come secondi tumori maligni, malattie cardiovascolari e infezioni, supera l’eccesso di mortalità causato dal linfoma di Hodgkin. È fondamentale tenere conto di questo fatto, in considerazione della giovane popolazione di pazienti. Da un lato, i risultati dello studio sottolineano l’importanza della prevenzione per tutta la vita. D’altra parte, gli autori sottolineano anche l’importanza di un’attenta selezione dei pazienti – una possibilità che, con la crescente personalizzazione delle terapie oncologiche e i progressi tecnici nel campo delle radiazioni, si spera possa essere applicata ancora meglio in futuro. Ma anche se questo riduce effettivamente i danni a lungo termine, per i quali oggi ci sono solo deboli segnali, i pazienti affetti da linfoma Hodgkin di ieri non devono essere dimenticati.

Fonte: de Vries S, et al.: Mortalità a lungo termine per cause specifiche nei pazienti affetti da linfoma Hodgkin. J Natl Cancer Inst. 2020. doi: 10.1093/jnci/djaa194. Pubblicato prima della stampa.

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