Negli ultimi anni sono stati compiuti progressi sostenibili nella dermato-oncologia. Tuttavia, ci sono ancora oggi situazioni in cui il controllo dei sintomi è fondamentale. Le opzioni di trattamento intralesionale possono contribuire in modo significativo a questo risultato. Tuttavia, gli sviluppi attuali – come la viroterapia – mirano anche a influenzare il decorso della malattia.
Il fatto che i sintomi locali, come la trasudazione, il bruciore e il sanguinamento, possano essere influenzati da misure locali come l’elettrochemioterapia o la viroterapia intralesionale, è sempre più utilizzato clinicamente. Il controllo locale del tumore – ad esempio nel caso di metastasi facilmente accessibili ma non operabili – può essere ottenuto già oggi con misure locali. Tuttavia, l’influenza sistemica della malattia attraverso le opzioni terapeutiche intralesionali rimane un obiettivo non raggiunto che, grazie ai grandi sforzi di ricerca, sembra avvicinarsi. La base scientifica: iniettando il tumore in un punto, si suppone che il sistema immunitario venga attivato in modo tale da poter riconoscere e distruggere meglio il tumore anche in altri punti. Un tumore “freddo” dovrebbe quindi trasformarsi in un tumore “caldo”. I progressi in questo campo e i nuovi approcci di trattamento intralesionale sono stati discussi in dettaglio al Congresso tedesco sul cancro della pelle di quest’anno, che si è svolto dall’8 all’11 settembre.
Il classico: l’elettrochemioterapia
Un’opzione terapeutica locale che è sempre stata utilizzata per il controllo locale del tumore e dei sintomi nei casi avanzati è l’elettrochemioterapia, una combinazione di elettroporazione e chemioterapia. In questo caso, la pelle viene perforata da aghi e modificata dalla corrente applicata in modo tale che l’agente chemioterapico applicato – bleomicina o cisplatino – trovi un accesso più facile al tessuto tumorale. L’effetto: il farmaco citostatico raggiunge la cellula tumorale in concentrazioni fino a 10.000 volte superiori. Inoltre, la microstruttura delle cellule endoteliali viene disturbata, la riorganizzazione viene impedita dall’agente chemioterapico e si produce un effetto antivascolare, che ostacola in modo significativo la crescita locale del tumore.
Grazie a questo effetto, l’elettrochemioterapia è già stata inclusa in diverse linee guida di trattamento, tra cui la linea guida S3 per il melanoma maligno per la terapia delle metastasi in transito e satellitari non operabili [1]. Tuttavia, la linea guida AGO prevede anche l’elettrochemioterapia per le recidive locali nei casi non curativi di carcinoma mammario, e nel carcinoma a cellule squamose e a cellule di Merkel questa misura locale è stata inserita anche nella linea guida EORTC per il trattamento delle metastasi in transito e satelliti [2,3]. La conclusione è che il metodo è adatto al trattamento delle metastasi cutanee e sottocutanee, indipendentemente dalla loro origine e dalle terapie precedenti. La terapia è limitata a una profondità di 4 cm e all’area di mezzo seno. Le comorbidità o l’età avanzata, invece, di solito non costituiscono un ostacolo. Poiché il diametro del tumore è il fattore principale che influenza l’efficacia del trattamento, vale la pena di considerare questa opzione in una fase iniziale.
Sebbene l’elettrochemioterapia non influisca sulla sopravvivenza globale, può migliorare significativamente la qualità della vita [4]. Ciò è dovuto al fatto che le metastasi cutanee possono causare notevoli complicazioni, come la trasudazione o il sanguinamento, e spesso rispondono meglio alla terapia locale che a quella sistemica [4].
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Viroterapia: obiettivi di sviluppo
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Terapie intralesionali con potenziale effetto sistemico: rendere “caldi” i tumori “freddi”.
A differenza dell’elettrochemioterapia, che non provoca reazioni immunologiche rilevanti, esistono altre opzioni terapeutiche intralesionali per le quali c’è sicuramente la speranza che un giorno siano in grado di armare il sistema immunitario dell’organismo contro il tumore. Oltre al controllo locale del tumore, queste sostanze dovrebbero avere un effetto anche sulle lesioni che non vengono trattate direttamente. L’esempio più evidente è quello dei virus oncolitici.
L’idea di iniettare agenti patogeni nel tumore per distruggerlo esiste da tempo. Ad esempio, la prima terapia tumorale intralesionale documentata è stata eseguita nel 1891 da William B. Coley. A quel tempo, iniettò lo Streptococcus pyogenes nella lesione sul collo del suo paziente, ottenendo così una remissione del tumore che durò per otto anni. Il meccanismo d’azione era probabilmente ancora oscuro all’epoca, ma la prima pietra della terapia intralesionale era stata posta. Oggi, la modalità d’azione dell’agente patogeno somministrato per via intratumorale può essere spiegata dal fatto che l’infezione locale indotta artificialmente ha attivato i cosiddetti pattern molecolari associati al patogeno (PAMP ), che hanno reso il tumore visibile al sistema immunitario, per così dire. Questi hanno innescato una risposta delle cellule T – tra l’altro tramite il recettore Toll-like 9 (TLR9). In base ai numerosi messaggeri e recettori coinvolti, molte strutture sono attualmente in fase di sperimentazione come immunoterapie intratumorali. Gli esempi includono citochine come l’interleuchina-2 (IL-2) e gli agonisti TLR e STING (Stimulator of Interferon Genes), oltre a vari agenti patogeni [5]. La speranza di fondo è la stessa per tutti i principi attivi: con il minor numero possibile di effetti collaterali, la reazione immunitaria innescata dovrebbe andare oltre il controllo locale del tumore e combattere anche le metastasi lontane dal sito di iniezione.
Per promuovere tale risposta immunitaria, attualmente si sta conducendo una ricerca non solo sulle sostanze potenzialmente adatte, ma anche sui modi per renderle particolarmente efficaci. Qui, ad esempio, la combinazione con gli inibitori del checkpoint e la manipolazione genetica è di grande importanza. Il trattamento combinato non ha solo lo scopo di aumentare l’effetto, ma anche di prevenire eventuali resistenze.
Agonisti del TLR-9, dell’IL-2 e dello STING
Nel campo delle sostanze messaggere immunogene, sono attualmente in discussione gli agonisti del TLR-9, dell’IL-2 e dello STING per la terapia tumorale intralesionale. Il più avanzato è lo studio di fase III ILLUMINATE-301, che sta testando la combinazione dell’inibitore del checkpoint ipilimumab e dell’agonista TLR-9 tilsotolimod (IMO-2125) nei pazienti con melanoma refrattario agli anti-PD1. I primi risultati sono attesi per la fine dell’anno [6]. Anche l’agonista TLR-9 SD-101 è attualmente in fase di studio in combinazione con pembrolizumab nel melanoma maligno. Nei pazienti non pretrattati con l’immunoterapia, i primi studi mostrano alti tassi di risposta – indipendentemente dallo stato di PD-L1 [7].
Purtroppo, negli ultimi anni gli agonisti STING si sono ripetutamente dimostrati deludenti in diverse entità tumorali. Attualmente, esistono alcuni nuovi approcci con sostanze attive che dovrebbero avere un effetto più lungo e più stabile: E7766, BMS986301 e GSK3745417. Anche questi sono studiati principalmente in combinazione con gli inibitori del checkpoint.
Già approvato negli Stati Uniti per la terapia intralesionale del melanoma maligno è il principio attivo bempegaldesleukin (NKTR-214), un analogo dell’IL-2, in combinazione con nivolumab. Il corrispondente studio di fase III è attualmente in corso per confrontare il trattamento combinato e la monoterapia con nivolumab nei pazienti con melanoma non trattati.
Virus oncolitici
I patogeni – soprattutto i virus oncolitici – sono oggi oggetto di studio anche per il trattamento intralesionale dei tumori cutanei e delle metastasi. Questi vengono già inseriti tramite puntura diretta o ecoguidata della lesione. Ad esempio, il talimogene attenuato del virus herpes simplex (T-VEC) è stato approvato in Svizzera dal 2016 per la monoterapia dei melanomi non resecabili con metastasi regionali o a distanza senza coinvolgimento viscerale [8]. Nello studio OPTiM di fase III, che ha incluso 2116 pazienti affetti da melanoma, è stata osservata una riduzione delle dimensioni superiore al 50% nel 64% delle lesioni trattate e sono state raggiunte remissioni complete nel 47% delle lesioni trattate direttamente [9]. Tuttavia, l’effetto del trattamento era localizzato. Quindi, nelle lesioni immediatamente adiacenti ma non direttamente trattate, una riduzione delle dimensioni superiore al 50% è stata osservata solo nel 34% e la remissione completa solo nel 22% dei casi. I focolai più distanti hanno risposto ancora meno al trattamento, con riduzioni dimensionali superiori al 50% nel 15% e remissioni complete nel 9%.
Quindi, esistono già virus oncolitici efficaci per il controllo locale del tumore, ma non è ancora stato dimostrato un effetto sistemico rilevante. Per raggiungere questo obiettivo, vari virus vengono modificati geneticamente e combinati con agenti immunoterapeutici. Per esempio, a Heidelberg si sta studiando un virus oncolitico del morbillo geneticamente modificato, che codifica per l’IL-12 e che quindi dovrebbe alimentare ulteriormente la risposta immunitaria. Si è dimostrato potente nel modello murino e attualmente è in programma uno studio clinico di fase I/II che include tumori gastrointestinali avanzati con coinvolgimento epatico. Il virus deve essere introdotto nelle metastasi epatiche in modo ecoguidato. Un vantaggio potenziale è che i virus sono un agente replicabile e quindi auto-propagante. Se si crede agli esperti del 31° Congresso Tedesco sul Cancro della Pelle , alcune modifiche di laboratorio entreranno in clinica nei prossimi anni.
La somministrazione endovenosa di virus oncolitici per produrre un effetto sistemico è un argomento ricorrente di dibattito. Questo viene tollerato in modo diverso a seconda del virus. Per esempio, la terapia con i virus del vaiolo a volte causa effetti collaterali rilevanti anche quando viene somministrata localmente, mentre il trattamento sistemico con i parvovirus è solitamente ben tollerato.
Fonte: Sessione 5 “Virus oncolitici e altre opzioni di terapia intralesionale”, presieduta da S. Haferkamp e J. Landsberg, 31° Congresso tedesco sul cancro della pelle, 09.09.2021
Letteratura:
- AWMF: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Versione 3.3, 2020.
- AGO: Linee guida Seno, recidiva locoregionale. Stato 2021.
- Stratigos A, et al: Diagnosi e trattamento del carcinoma invasivo a cellule squamose della pelle: linea guida interdisciplinare europea basata sul consenso. Eur J Cancer. 2015; 51(14): 1989-2007.
- Spratt DE, et al: Efficacia della terapia diretta alla pelle per le metastasi cutanee da cancro avanzato: una meta-analisi. J Clin Oncol. 2014; 32(28): 3144-3155.
- Melero I, et al: Somministrazione intratumorale e targeting del tessuto tumorale delle immunoterapie antitumorali. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(9): 558-76.
- www.clinicaltrials.gov (ultimo accesso 23.09.2021)
- Ribas A, et al: SD-101 in combinazione con Pembrolizumab nel melanoma avanzato: risultati di uno studio multicentrico di fase Ib. Scoperta del cancro. 2018; 8(10): 1250-1257.
- www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 23.09.2021)
- Andtbacka RH, et al: Modelli di risposta clinica con Talimogene Laherparepvec (T-VEC) nei pazienti con melanoma trattati nello studio clinico di fase III OPTiM. Ann Surg Oncol. 2016; 23(13): 4169-4177.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(5): 37-39 (pubblicato il 27.10.21, prima della stampa).
