Nos últimos anos, foram feitos progressos sustentáveis em dermato-oncologia. No entanto, ainda hoje existem situações em que o controlo dos sintomas é primordial. As opções de tratamento intralesional podem contribuir significativamente para isso. Mas os desenvolvimentos actuais – tais como a viroterapia – estão também a influenciar o curso da doença.
O facto de sintomas locais tais como escorrimento, queimadura e hemorragia poderem ser influenciados por medidas locais tais como electroqueimoterapia ou viroterapia intralesional está a ser cada vez mais utilizado clinicamente. O controlo local de tumores – por exemplo no caso de metástases facilmente acessíveis mas inoperáveis – já pode ser conseguido hoje em dia através de medidas locais. No entanto, a influência sistémica da doença através de opções terapêuticas intralesionais continua a ser um objectivo não alcançado, o qual, graças a grandes esforços de investigação, parece estar a aproximar-se. A base científica: ao injectar o tumor num local, o sistema imunitário deve ser activado de tal forma que possa reconhecer e destruir melhor o tumor também em outros locais. Um tumor “frio” deve, portanto, ser transformado num tumor “quente”. Os progressos neste campo, bem como novas abordagens de tratamento intralesional, foram discutidos em pormenor no Congresso Alemão do Cancro da Pele deste ano, que teve lugar entre 8 e 11 de Setembro.
O clássico: electrochemoterapia
Uma opção terapêutica local que tem sido sempre utilizada para o controlo local de tumores e sintomas em casos avançados é a electrochemoterapia – uma combinação de electroporação e quimioterapia. Aqui, a pele é perfurada por agulhas e alterada pela corrente aplicada de tal forma que o agente quimioterápico aplicado – bleomicina ou cisplatina – encontra um acesso mais fácil ao tecido tumoral. O efeito: A droga citostática atinge a célula tumoral em concentrações até 10.000 vezes superiores. Além disso, a microestrutura das células endoteliais é perturbada, a reorganização é impedida pelo agente quimioterápico e é produzido um efeito antivascular, o que prejudica significativamente o crescimento local do tumor.
Devido a este efeito, a electrochemoterapia já foi incluída em várias directrizes de tratamento, incluindo a directriz S3 para melanoma maligno para a terapia de metástases não operáveis em trânsito e via satélite [1]. No entanto, a directriz AGO também prevê a electroquemoterapia para as recidivas locais em casos não curativos de carcinoma da mama, e no carcinoma de células escamosas e de células Merkel esta medida local também se tornou na directriz EORTC para o tratamento de metástases em trânsito e via satélite [2,3]. O resultado final é que o método é adequado para tratar metástases cutâneas e subcutâneas, independentemente da sua origem e das terapias anteriores. A terapia é limitada a uma profundidade de 4 cm e a área de meio peito. As comorbidades ou idade avançada, por outro lado, não são normalmente obstáculos. Uma vez que o diâmetro do tumor é o maior factor que influencia a eficácia do tratamento, vale a pena considerar esta opção desde o início.
Embora a electrochemoterapia não tenha influência na sobrevivência global, pode melhorar significativamente a qualidade de vida [4]. Isto porque as metástases cutâneas podem causar complicações consideráveis, tais como escorrimento ou hemorragia e muitas vezes responder melhor à terapia local do que sistémica [4].
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Viroterapia: objectivos de desenvolvimento
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Terapias intralesionais com potencial efeito sistémico: Tornar os tumores “frios” “quentes
Em contraste com a electroqueimoterapia, que não causa quaisquer reacções imunológicas relevantes, existem outras opções terapêuticas intralesionais para as quais existe certamente a esperança de que um dia sejam capazes de armar o próprio sistema imunitário do corpo contra o tumor. Para além do controlo local de tumores, tais substâncias devem também ter um efeito sobre as lesões que não são tratadas directamente. O exemplo mais proeminente: vírus oncolíticos.
A ideia de injectar agentes patogénicos no tumor para o destruir já existe há algum tempo. Por exemplo, a primeira terapia documentada de tumores intralesionais foi realizada em 1891 por William B. Coley. Nessa altura, injectou Streptococcus pyogenes na lesão do pescoço do seu paciente e assim conseguiu uma remissão tumoral que durou oito anos. O mecanismo de acção era provavelmente ainda obscuro na altura, mas a pedra fundamental da terapia de intralesional tinha sido colocada. Actualmente, o modo de acção do agente patogénico administrado por via intratumoral pode ser explicado pelo facto de a infecção local induzida artificialmente ter activado os chamados padrões moleculares associados ao agente patogénico (PAMP), que tornaram o tumor visível para o sistema imunitário, por assim dizer. Estes desencadearam uma resposta de célula T – entre outras coisas através do receptor 9 de portagens (TLR9). De acordo com os numerosos mensageiros e receptores envolvidos, muitas estruturas estão actualmente a ser testadas como imunoterapias intratumorais. Exemplos incluem citocinas como a interleucina-2 (IL-2) e TLR e STING (Estimulador de Interferon Genes) agonistas para além de vários agentes patogénicos [5]. A esperança subjacente é a mesma para todas as substâncias activas: com o menor número possível de efeitos secundários, a reacção imunitária desencadeada deve ir além do controlo local do tumor e também combater as metástases que estão longe do local da injecção.
A fim de promover uma tal resposta imunitária, está actualmente a ser realizada investigação não só sobre substâncias potencialmente adequadas, mas também sobre formas de as tornar particularmente eficazes. Aqui, por exemplo, a combinação com inibidores de pontos de controlo e manipulação genética é de grande importância. O tratamento combinado não se destina apenas a aumentar o efeito, mas também a prevenir qualquer resistência.
Agonistas TLR-9, IL-2 e STING
No campo das substâncias imunogénicas mensageiras, estão actualmente em discussão os agonistas TLR-9, IL-2 e STING para a terapia tumoral intralesional. O mais avançado é o estudo fase III ILLUMINATE-301, que está a testar a combinação do inibidor de ponto de controlo ipilimumab e o tilsotolimod agonista TLR-9 (IMO-2125) em doentes com melanoma anti-PD1-refractário. Os primeiros resultados são esperados já no final do ano [6]. O agonista TLR-9 SD-101 também está actualmente a ser investigado em combinação com pembrolizumab em melanoma maligno. Em doentes não pré-tratados com imunoterapia, os estudos iniciais mostram taxas de resposta elevadas – independentemente do estatuto PD-L1 [7].
Infelizmente, os agonistas STING têm-se mostrado repetidamente decepcionantes em várias entidades tumorais ao longo dos últimos anos. Actualmente, existem algumas novas abordagens com substâncias activas que supostamente têm um efeito mais longo e estável: E7766, BMS986301 e GSK3745417. Estes são também estudados principalmente em combinação com inibidores de pontos de controlo.
Já aprovada nos EUA para a terapia intralesional do melanoma maligno é a substância activa bempegaldesleukin (NKTR-214), um análogo de IL-2, em combinação com nivolumab. O ensaio correspondente da fase III está actualmente em curso para comparar o tratamento combinado e a monoterapia com nivolumabe em doentes com melanoma não tratados.
Vírus oncolíticos
Os agentes patogénicos – sobretudo os vírus oncolíticos – também estão hoje a ser investigados para o tratamento intralesional de tumores cutâneos e metástases. Estes já estão inseridos quer por punção directa quer por ultra-som guiado da lesão. Por exemplo, o talimogene talimogene laherparepvec (T-VEC) do herpes simples atenuado foi aprovado na Suíça desde 2016 para a monoterapia de melanomas não-reectáveis com metástases regionais ou distantes sem envolvimento visceral [8]. No ensaio OPTiM fase III, que incluiu 2116 doentes com melanoma, verificou-se uma redução de tamanho de mais de 50% em 64% das lesões tratadas, e foram conseguidas remissões completas em 47% das lesões tratadas directamente [9]. No entanto, o efeito do tratamento foi localizado. Assim, em lesões imediatamente adjacentes mas não tratadas directamente, observou-se uma redução de tamanho superior a 50% em apenas 34% e remissões completas em apenas 22% dos casos. Focos mais distantes responderam ainda menos ao tratamento, com reduções de tamanho superiores a 50% a 15% e remissões completas a 9% sendo raras [9].
Assim, já existem vírus oncolíticos eficazes para o controlo local de tumores, mas ainda não foi demonstrado um efeito sistémico relevante. Para o conseguir, vários vírus são geneticamente modificados e combinados com agentes imunoterapêuticos. Por exemplo, um vírus do sarampo oncolítico geneticamente modificado está actualmente a ser estudado em Heidelberg, que codifica a IL-12, esperando-se assim que venha a alimentar ainda mais a resposta imunitária. Provou ser potente no modelo em rato, e está actualmente planeado um ensaio clínico de fase I/II que inclui tumores gastrintestinais avançados com envolvimento hepático. O vírus deve ser introduzido nas metástases hepáticas de uma forma guiada por ultra-sons. Uma vantagem potencial é que os vírus são um agente replicável e, portanto, auto-propagador. Se acreditarmos que os peritos do 31º Congresso Alemão do Cancro da Pele, algumas modificações laboratoriais irão encontrar o seu caminho para a clínica nos próximos anos.
A administração intravenosa de vírus oncolíticos para produzir um efeito sistémico é um tema de debate recorrente. Isto é tolerado de forma diferente, dependendo do vírus. Por exemplo, a terapia com vírus da varíola por vezes causa efeitos secundários relevantes mesmo quando administrada localmente, enquanto que o tratamento sistémico com parvovírus é normalmente bem tolerado.
Fonte: Sessão 5 “Vírus oncolíticos e outras opções de terapia intralesional” presidida por S. Haferkamp e J. Landsberg, 31º Congresso Alemão do Cancro da Pele, 09.09.2021
Literatura:
- AWMF: S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Versão 3.3, 2020.
- AGO: Directrizes Mama, recorrência locoregional. Estado 2021.
- Stratigos A, et al: Diagnóstico e tratamento do carcinoma escamoso invasivo de células escamosas da pele: Directriz interdisciplinar baseada no consenso europeu. Eur J Cancro. 2015; 51(14): 1989-2007.
- Spratt DE, et al: Eficácia da terapia dirigida à pele para metástases cutâneas de cancro avançado: uma meta-análise. J Clin Oncol. 2014; 32(28): 3144-3155.
- Melero I, et al: Administração intratumoral e focalização do tecido tumoral nas imunoterapias oncológicas. Nat Rev Clin Oncol. 2021; 18(9): 558-76.
- www.clinicaltrials.gov (último acesso 23.09.2021)
- Ribas A, et al: SD-101 em Combinação com Pembrolizumab em Melanoma Avançado: Resultados de uma Fase Ib, Estudo Multicêntrico. Descoberta do cancro. 2018; 8(10): 1250-1257.
- www.swissmedicinfo.ch (último acesso 23.09.2021)
- Andtbacka RH, et al: Patterns of Clinical Response with Talimogene Laherparepvec (T-VEC) in Patients with Melanoma Treated in the OPTiM Phase III Clinical Trial. Ann Surg Oncol. 2016; 23(13): 4169-4177.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(5): 37-39 (publicado 27.10.21, antes da impressão).
