Gli studi fanno chiarezza su due questioni controverse

Dopo una sperimentazione infruttuosa di diversi anni fa, i tedeschi stanno ora dimostrando per la prima volta un beneficio di sopravvivenza dal telemonitoraggio nell’insufficienza cardiaca con TIM-HF2. E: Perdere peso in modo sicuro – lorcaserin convince anche dal punto di vista cardiovascolare in CAMELLIA-TIMI-61.

Sia il telemonitoraggio nell’insufficienza cardiaca che i farmaci per la perdita di peso non sono esattamente dei tempi rosei: in entrambe le aree, i ricercatori hanno dovuto lottare a lungo con risultati di studio insoddisfacenti o poco chiari e contro le voci critiche della comunità professionale.

Per la prima volta, ci sono ora dati solidi sulla sicurezza cardiovascolare (a lungo termine) di un soppressore dell’appetito, ovvero la lorcaserina. Si tratta di un agonista selettivo del recettore della serotonina 2C che ha un effetto di modulazione dell’appetito. L’FDA aveva già ritenuto i dati sufficienti nel 2012 per approvare il farmaco per la gestione a lungo termine dei pazienti in sovrappeso e obesi con un IMC ≥30 o ≥27 kg/m2 in presenza di almeno una co-morbilità come ipertensione, diabete di tipo 2, ecc. Come complemento all’attività fisica e ai cambiamenti nella dieta. Tuttavia, rimanevano dubbi sulla sicurezza cardiovascolare e metabolica a lungo termine – insieme a segnali di laboratorio poco chiari su un potenziale rischio tumorale e possibili effetti collaterali psicologici, questo è stato uno dei motivi della valutazione critica ad interim da parte del comitato di esperti dell’EMA, che alla fine ha portato al ritiro della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio in Europa da parte del produttore. Anche in Svizzera, dove la sostanza viene prodotta, la lorcaserina non è (ancora) approvata.

Negli anni precedenti, diversi produttori avevano già introdotto sul mercato prodotti simili. Alla luce dell’aumento dei tassi di obesità in tutto il mondo, il potenziale di questi farmaci è stato considerato enorme fin dall’inizio. Tuttavia, l’indicazione si è rivelata difficile. Poiché esistono alternative basate sull’evidenza, soprattutto ovviamente misure di stile di vita come l’attività fisica, la consulenza/cambiamento nutrizionale, il supporto psicologico, la modifica del comportamento e la chirurgia bariatrica, eccetera, per le quali sono stati descritti da tempo effetti positivi e che in parte hanno un ottimo profilo effetto/effetto collaterale (soprattutto lo sport praticato correttamente è quasi imbattibile in questo senso) [1], gli enti regolatori pongono sempre un ostacolo particolarmente alto per questi prodotti. I benefici dovevano essere chiaramente superiori ai (potenziali) effetti collaterali. E questo doveva prima essere dimostrato in studi controllati randomizzati. Alcuni sono falliti prima dell’approvazione del mercato, altri dopo, sia a causa di problemi di sicurezza di natura cardiovascolare o neuropsichiatrica [2–4] sia a causa di meccanismi d’azione poco accettati che hanno impedito una commercializzazione redditizia.

Gli effetti collaterali osservati sono stati vari: dall’ipertensione polmonare, all’aumento della frequenza cardiaca e ai problemi alle valvole cardiache, all’aumento dei tassi di infarto e ictus, fino a gravi complicazioni psicologiche e atti suicidi. Ci sono anche altri due problemi: non appena il farmaco viene interrotto, il peso rischia di aumentare di nuovo (il classico effetto yo-yo). Un solido “pacchetto di misure” Lifeystyle è quindi un valore molto più sicuro. Inoltre, la maggior parte dei prodotti degli ultimi anni non dispone di dati affidabili a lungo termine per dissipare le preoccupazioni sulla sicurezza degli effetti nascosti a lungo termine. Tuttavia, quando sono stati portati all’attenzione del pubblico, sono stati per lo più negativi. È stato anche difficile fare riferimento ad altri rappresentanti, perché sono stati tolti dal mercato presto o avevano modalità d’azione diverse. Quindi il mercato è rimasto difficile (soprattutto in questo Paese).

Agli occhi delle autorità regolatorie, è sempre stato fondamentale che la selezione dei pazienti funzionasse. I farmaci potevano arrivare solo alle persone i cui rischi per la salute (ad esempio, a causa di un’obesità pronunciata e di programmi di vita poco efficaci) pesavano così tanto che la bilancia pendeva chiaramente verso il lato del danno senza il supporto dei farmaci. Quindi, anche un piccolo beneficio (aggiuntivo) delle sostanze era sufficiente per ottenere un bilancio positivo. Tuttavia, il loro impiego non è stato privo di perplessità. Infine, sono rimaste aperte anche alcune domande sulla sicurezza (cardiovascolare) a lungo termine dei farmaci orlistat (disponibile in Svizzera), liraglutide (anche: Saxenda®), naltrexone/bupropione o anche lorcaserina, che sono approvati per questa indicazione in alcuni Paesi – almeno per quanto riguarda l’indicazione “obesità/sovrappeso”. Quest’ultima sostanza ha ora il potenziale per cambiare questa circostanza.

Oltre 10.000 pazienti esaminati

La “riabilitazione” di un farmaco dimagrante in termini cardiovascolari è avvenuta al congresso ESC di quest’anno, quando sono stati presentati i risultati dello studio CAMELLIA-TIMI-61 [5], pubblicato in parallelo sul NEJM. All’epoca, la FDA aveva richiesto che la lorcaserina fosse sottoposta a test cardiovascolari a causa delle sue somiglianze strutturali con la (dex-)fenfluramina, che era stata ritirata dal mercato (tutti i farmaci per la perdita di peso ora devono dimostrarlo). I 12.000 pazienti randomizzati, obesi o in sovrappeso (questi ultimi con malattia cardiovascolare aterosclerotica esistente o fattori di rischio multipli), hanno ricevuto lorcaserina o placebo. In generale, il carico di malattie in comorbilità era elevato, con oltre la metà dei pazienti affetti da diabete e circa il 90% da iperlipidemia e ipertensione. La non inferiorità nell’endpoint primario di sicurezza di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus è già stata verificata in un’analisi ad interim. Questo è stato fatto per escludere la possibilità che il principio attivo superasse il limite di un rapporto di rischio superiore a 1,4. Se la non-inferiorità è stata data, sono passati all’endpoint di efficacia, che doveva dimostrare la superiorità nei suddetti eventi cardiovascolari gravi più insufficienza cardiaca, ricoveri per angina instabile o rivascolarizzazioni coronariche entro la fine dello studio.

Infatti, l’endpoint di sicurezza ha mostrato il 2,0% contro il 2,1% di eventi all’anno (verum contro placebo) durante più di tre anni di follow-up, raggiungendo facilmente la non inferiorità (HR 0,99; 95% CI 0,85-1,14; p<0,001). Il principio attivo non aumenta quindi il rischio cardiovascolare. Al contrario, la superiorità nell’endpoint esteso è stata mancata in modo altrettanto significativo, con tassi annuali del 4,1% contro il 4,2% (HR 0,97; 0,87-1,07; p=0,55). Non ci sono stati segnali di sicurezza di particolare interesse, ad eccezione di un tasso significativamente maggiore di ipoglicemia grave nel gruppo verum – soprattutto in coloro che avevano il diabete e una terapia farmacologica adeguata al basale – secondo gli autori dello studio. Tuttavia, questo deve ancora essere in qualche modo specificato: La cardiopatia valvolare sintomatica era nel range comparabile con 58 vs. 64 persone. Tuttavia, nel sottostudio ecocardiografico, la percentuale di valvulopatie nuove o progressive definite dalla FDA ha superato di poco il gruppo placebo (1,8% contro 1,3%). Anche l’ipertensione polmonare non era esattamente distribuita in modo uguale (leggermente peggiore nel gruppo verum). Anche se le differenze non erano significative, vale la pena continuare a monitorare lo sviluppo. Per il momento, alla luce degli ampi dati randomizzati, si può comunque affermare con sicurezza che la sostanza ha una comprovata sicurezza cardiovascolare, molto più di quanto si possa affermare per la maggior parte degli altri rappresentanti in questa indicazione (lo studio positivo LEADER sulla liraglutide è stato condotto in un’indicazione e con un dosaggio diversi). Lorcaserin è quindi consigliato anche per la riduzione del peso nei pazienti a rischio cardiovascolare.

Naturalmente, anche il controllo del peso è migliorato in modo significativo con la sostanza, così come la pressione sanguigna, i lipidi, il controllo glicemico e la frequenza cardiaca (effetti moderati nel complesso). Il rischio di tumore non è aumentato. Il diabete manifesto di nuova insorgenza era leggermente meno frequente nei pazienti con prediabete al basale che assumevano lorcaserina.

Va bene?

Nota a margine: il fatto che la superiorità non sia stata raggiunta nell’endpoint di efficacia potrebbe non essere sorprendente. Ad oggi, non esiste alcuno studio randomizzato controllato su altri farmaci per la perdita di peso o sulla chirurgia bariatrica che abbia dimostrato una riduzione degli eventi cardiovascolari gravi con una potenza sufficiente. Con lo studio Look-AHEAD, questi dubbi si sono recentemente estesi agli interventi sullo stile di vita. Un ruolo potrebbe essere stato svolto sia in Look AHEAD che in CAMELLIA-TIMI-61 dal farmaco di “fondo” altamente sviluppato, che rende difficile una differenza significativa nell’efficacia. Il periodo di studio, anche se piuttosto lungo (tre anni), potrebbe anche essere stato troppo breve per la riduzione del peso in questo contesto (il follow-up di oltre dieci anni in Look AHEAD parla a sfavore). È altamente improbabile che la perdita di peso da sola non influisca sugli endpoint in questione.

Al congresso, le voci critiche non sono state completamente messe a tacere. In particolare, la liraglutide (Saxenda®) è considerata un concorrente estremamente forte tra i farmaci per la perdita di peso. Ciò è dovuto non solo ai già citati dati LEADER (che hanno mostrato un significativo beneficio cardiovascolare, sebbene in un’indicazione diversa) [6], ma anche al rischio ancora più significativamente ridotto di diabete manifesto nei pazienti con prediabete al basale (HR di 0,21 rispetto a un HR di 0,81 in CAMELLIA-TIMI-61) [7]. Secondo la valutazione di un comitato esterno indipendente di esperti, in tutti gli studi con Saxenda® si sono verificati 6 MACE nei pazienti con liraglutide e 10 MACE nei pazienti con placebo (HR 0,33; 0,12-0,90). Nota a margine interessante: i pazienti di CAMELLIA-TIMI-61 non potevano assumere liraglutide alla dose di 3 mg (Saxenda®), ma potevano assumere la dose per il diabete fino a 1,8 mg (Victoza®).

È stata criticata anche la mancata pubblicazione della potenziale depressione (associata alla terapia) in CAMELLIA-TIMI-61, poiché l’EMA l’aveva citata nel suo documento di posizione del 2013 come uno dei motivi per cui vi erano ancora dubbi sul farmaco.

Telemonitoraggio nell’insufficienza cardiaca

Anche i dati sul telemonitoraggio nell’insufficienza cardiaca, se invasivo con impianti o meno, sono complicati. I primi segni e sintomi di scompenso devono quindi essere registrati e affrontati di conseguenza. Il tema è stato discusso in modo controverso per anni, le dichiarazioni conclusive sono difficili, lo scetticismo esiste ancora. Nelle linee guida (europee), il telemonitoraggio ha uno status piuttosto subordinato. Sebbene diverse meta-analisi suggeriscano un beneficio clinico, secondo l’ESC, la risposta degli studi clinici prospettici come TELE-HF, TIM-HF, INH, WISH e TEHAF è mista [8]. TIM-HF ha mostrato un certo beneficio dal telemonitoraggio (migliore qualità di vita), ma nessun beneficio nella sopravvivenza globale come endpoint primario, nonostante il grande impegno richiesto. L’approccio IN-TIME per gli ICD e il cosiddetto sistema CardioMems – entrambi basati sull’impianto – possono essere utilizzati per pazienti ben selezionati, secondo l’ESC.

Nonostante il fallimento generale dello studio TIM-HF, il Prof. Dr. med. Friedrich Köhler di Berlino e il suo team hanno continuato a perseguire l’approccio nello studio di follow-up TIM-HF2, i cui risultati hanno fatto scalpore al congresso ESC di quest’anno e in parallelo su Lancet [9]. I criteri di inclusione erano più ristretti questa volta.

Ciò che è certo è che esistono diverse forme di telemedicina. Ogni approccio deve essere esaminato individualmente. In linea di principio, tuttavia, il telemonitoraggio può funzionare solo come parte della cosiddetta Gestione Remota del Paziente (RPM) – che consiste in una terapia basata su linee guida, formazione/auto-abilitazione e telemonitoraggio. In particolare, sembra trarre beneficio il sottogruppo di pazienti ricoverati per insufficienza cardiaca, in particolare le persone con insufficienza cardiaca cronica sistolica, cioè HFrEF, con NYHA II e III fino a dodici mesi dopo il ricovero.

Questa popolazione ha costituito anche il campione di 1538 pazienti di TIM-HF2. La LVEF era ≤45% (se era superiore, si dovevano assumere diuretici orali). I casi con depressione sono stati specificamente esclusi. L’approccio RPM si basa sui seguenti capisaldi:

Misurazione e successiva trasmissione della pressione arteriosa, dell’ECG, del peso, della saturazione di ossigeno da parte della mano del paziente stesso una volta al giorno oltre a
un breve questionario clinico, un’intervista telefonica strutturata mensile, e
in genere un’assistenza molto ravvicinata, 24 ore su 24, 7 giorni su 7, dei pazienti da parte del centro di servizi telemedici.

Questa volta, però, l’endpoint primario era il tempo perso a causa di ricoveri cardiovascolari non programmati o di morte. In termini percentuali, si tratta del 4,88% del periodo di studio totale di poco più di un anno. Rispetto al 6,64% del gruppo con la sola cura standard (0,80; 95% CI 0,65-1,00; p=0,0460). Calcolato su un anno, ciò ha comportato 17,8 giorni persi contro 24,2 giorni persi. Il gruppo di pazienti senza telemonitoraggio ha quindi trascorso una settimana in più in ospedale, poiché i loro sintomi sono stati probabilmente scoperti più tardi ed erano già più scompensati. Al contrario, il telemonitoraggio ha attivato alcuni ricoveri potenzialmente salvavita.
La sopravvivenza globale faceva parte degli endpoint secondari questa volta, insieme alla sopravvivenza cardiovascolare. Nel primo caso, c’è stato un beneficio significativo dell’approccio, con una riduzione del rischio del 30% (HR 0,7), nel secondo, non c’è stato quasi nessun beneficio (p=0,0560).

Gli autori hanno sottolineato la componente attiva dell’approccio, che comprende non solo il monitoraggio o il controllo dei valori soglia, ma anche l’interpretazione del quadro generale da parte del personale infermieristico specializzato, dei medici internisti/cardiologi generali all’interno e all’esterno delle cliniche, un follow-up mensile attivo e strutturato, il contatto in caso di valori anomali, nonché una modifica avviata dei farmaci, se necessario – in senso letterale, quindi, una “gestione” della malattia e una cura olistica del paziente (sulla base di un profilo di rischio individualizzato), non solo un gigantesco “scarico di dati”. Secondo gli autori, i pazienti stessi non hanno avuto grossi problemi a diventare attivi e a raccogliere i dati, nemmeno il più anziano tra loro (92 anni). Insieme ai risultati di uno dei primi studi in questo campo, il TEN-HMS [10], con lo stesso endpoint primario, cresce l’ipotesi che il telemonitoraggio sia una valida strategia di cura che può anche migliorare la sopravvivenza globale. Naturalmente, l’approccio non è adatto a tutti i pazienti, come ha dimostrato anche la selezione dei pazienti in TIM-HF2. Viene presa in considerazione solo per coloro che possono essere coinvolti attivamente nel processo di follow-up (cosa difficile per le persone depresse, ad esempio).

Fonte: Congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC), 25-29 agosto 2018, Monaco di Baviera.

Letteratura:

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