Le malattie cardiovascolari (CVD), come l’ipertensione e l’infarto del miocardio, sono tra le cause più comuni di morte in tutto il mondo. Una caratteristica centrale di queste malattie è la risposta infiammatoria al danno cardiaco, che è mediata da cellule immunitarie come i neutrofili, i macrofagi e i linfociti T. Recenti ricerche suggeriscono che l’immunometabolismo – la riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie – è fondamentale per la loro funzione nella risposta infiammatoria e nella riparazione dei tessuti dopo la lesione cardiaca.
(rosso) Un ruolo chiave in questo processo potrebbe essere svolto dalle vescicole extracellulari (EVs), che fungono da mezzo di trasporto per le molecole bioattive come i microRNA (miRNA) e consentono la comunicazione tra cellule e organi.
Il ruolo dell’immunometabolismo nella lesione e nel rimodellamento cardiaco
Le cellule immunitarie sono fondamentali per la risposta infiammatoria dopo un danno cardiaco e contribuiscono in modo significativo alla guarigione. Mentre nel cuore sano sono presenti solo poche cellule immunitarie, il loro numero aumenta notevolmente dopo una lesione, grazie alle cellule che provengono principalmente dalla milza. Queste cellule svolgono compiti importanti come la fagocitosi delle cellule morte e il coordinamento del rimodellamento vascolare e tissutale.
La riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie svolge un ruolo cruciale nella loro funzione. I sottotipi infiammatori delle cellule immunitarie, come i macrofagi di tipo M1 e le cellule Th1/Th17, si affidano prevalentemente alla glicolisi come fonte di energia, soprattutto in condizioni di ipossia come quelle che si verificano nel cuore ischemico. I sottotipi antinfiammatori e riparativi, come i macrofagi M2-like e le cellule Treg, invece, si basano maggiormente sulla fosforilazione ossidativa mitocondriale (OXPHOS). Questa distinzione tra le vie metaboliche è fondamentale per la funzione delle cellule immunitarie durante la risposta infiammatoria e i processi di guarigione.
Le vescicole extracellulari nella salute e nella malattia del cuore
Sebbene l’immunometabolismo svolga un ruolo chiave nella risposta alle lesioni cardiache, si sa poco sui meccanismi che controllano la riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie. Le vescicole extracellulari (EVs) possono svolgere un ruolo importante in questo caso. Le EV sono vescicole sviluppate sulla membrana che vengono rilasciate dalle cellule e trasportano molecole bioattive come proteine, lipidi, DNA e RNA. Possono agire come molecole di segnalazione endocrina e sono quindi agenti terapeutici potenzialmente promettenti.
Ci sono prove sempre più evidenti che le EV giocano un ruolo importante nella comunicazione tra le cellule del sistema cardiovascolare e possono mediare sia effetti favorevoli alla salute che effetti dannosi. In vari modelli di infarto miocardico (MI), è stato osservato un aumento delle EV circolanti, che potrebbero servire come marcatore dell’entità del danno. Ad esempio, le EV dei cardiomiociti necrotici vengono assorbite dai monociti fagocitati e innescano il rilascio di citochine infiammatorie come IL-6, CCL2 e CCL7, potenziando ulteriormente la risposta infiammatoria.
Il ruolo delle EV nella comunicazione intercellulare dopo la lesione cardiaca
Le EV svolgono un ruolo importante nell’interazione tra diversi tipi di cellule nel cuore, soprattutto dopo una lesione. Ad esempio, dopo un attacco cardiaco, le cellule endoteliali rilasciano sempre più EV, che innescano reazioni infiammatorie e di promozione della migrazione nei monociti. Questi monociti vengono poi mobilitati dalla milza per migrare verso il sito leso e agire lì. Tuttavia, questi meccanismi possono anche essere dannosi, in quanto le EVs delle cellule endoteliali diabetiche possono compromettere l’angiogenesi e la rivascolarizzazione dopo l’MI.
Inoltre, è stato dimostrato che le EV prodotte dai macrofagi esposti a un ambiente iperglicemico (come nel diabete) innescano un aumento della produzione di collagene nei fibroblasti, contribuendo alla fibrosi cardiaca. Le EV delle cellule T CD4+ che contengono il miR-142-3p aggravano anche le conseguenze dell’MI, aumentando le dimensioni dell’infarto e compromettendo la funzione cardiaca. Questi studi evidenziano il ruolo centrale delle EV nella fisiopatologia delle malattie cardiache e il loro coinvolgimento nell’interazione tra diversi tipi di cellule nel cuore.
La comunicazione inter-organo attraverso le EV nella lesione cardiaca e i meccanismi cardioprotettivi
Le EV non sono solo coinvolte nella comunicazione tra le cellule all’interno del cuore, ma possono anche trasmettere segnali tra organi diversi. Studi su animali transgenici hanno dimostrato che le EV prodotte nel cuore durante l’insufficienza cardiaca possono essere rilevate nel cervello, dove contribuiscono ad aumentare l’eccitazione simpatica. Questo sottolinea l’importanza delle EV nella comunicazione sistemica nelle malattie cardiovascolari.
Gli adipociti bianchi (WAT) sono una fonte importante di EVs con potenziali effetti cardiotossici. Le EVs provenienti dal WAT di topi obesi inducono l’attivazione dei macrofagi, che può portare all’esacerbazione delle complicazioni cardiometaboliche. Queste EV trasportano miRNA che possono amplificare la segnalazione infiammatoria e quindi contribuire al danno cardiaco. Al contrario, le EV del tessuto adiposo bruno (BAT) sembrano avere proprietà cardioprotettive. Le EV del BAT rilasciate dopo l’esercizio fisico contengono miRNA cardioprotettivi che possono inibire l’apoptosi dei cardiomiociti dopo la lesione da ischemia-riperfusione (I/R). Questi risultati suggeriscono che le EV provenienti da fonti diverse possono esercitare funzioni sia deleterie che protettive nel cuore.
L’interazione delle EVs e del metabolismo immunitario nella lesione cardiaca
Ci sono prove preliminari che le EV svolgono un ruolo nella riprogrammazione metabolica delle cellule immunitarie in seguito a lesioni cardiache. Diversi cargos EV possono contribuire alla polarizzazione dei macrofagi verso fenotipi infiammatori o antinfiammatori. Ad esempio, le EV provenienti da macrofagi in un ambiente pro-infiammatorio contengono alcuni miRNA che promuovono la glicolisi e potenziano le risposte infiammatorie. Altre EV, invece, trasportano miRNA e proteine che promuovono la fosforilazione ossidativa (OXPHOS) nei macrofagi e quindi migliorano la segnalazione antinfiammatoria.
Alcune EV trasportano anche enzimi che sono coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi e possono quindi attivare percorsi metabolici antinfiammatori nelle cellule immunitarie. Questi enzimi potrebbero potenzialmente essere utilizzati per trattare le malattie cardiovascolari, in quanto supportano la riprogrammazione delle cellule immunitarie in uno stato anti-infiammatorio.
Sfide e prospettive future
Sebbene le EV abbiano un grande potenziale come agenti terapeutici, rimangono molte sfide. L’esatta meccanica del modo in cui le EV influenzano specifiche cellule immunitarie non è ancora chiara. Inoltre, le EV spesso trasportano una varietà di molecole i cui effetti esatti sulle cellule bersaglio non sono ancora del tutto compresi. Un’altra sfida è la breve emivita delle EV nel flusso sanguigno, che può influenzare l’efficienza della dose e i potenziali effetti fuori bersaglio.
Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi su una migliore comprensione dei meccanismi della biogenesi delle EV, dello smistamento del loro carico e dell’assorbimento specifico da parte delle cellule. Tali scoperte potrebbero aprire la strada a nuove terapie che sfruttino il potenziale delle EV per trattare le malattie cardiovascolari.
Conclusione
Le intuizioni sull’immunometabolismo e sul ruolo delle EV nella salute e nella malattia cardiovascolare stanno ampliando la nostra comprensione delle complesse interazioni tra le cellule immunitarie, le vie metaboliche e il cuore. La capacità delle EV di trasportare molecole bioattive attraverso i confini degli organi e delle cellule le rende un bersaglio promettente per i futuri approcci terapeutici per il trattamento delle malattie cardiovascolari.
Fonte: Omoto ACM, do Carmo JM, da Silva AA, et al: Immunometabolismo, vescicole extracellulari e lesioni cardiache. Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 8; 14: 1331284. doi: 10.3389/fendo.2023.1331284. PMID: 38260141; PMCID: PMC10800986.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 39-40
