Innovazioni nelle attuali linee guida ESC

Gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi sono indicati in tutte le fasi dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica con il beta-blocco e la terapia con ACE-inibitori. Questo si basa sullo studio EMPHASIS-HF. I pazienti con insufficienza cardiaca NYHA II-IV, EF <35% e ritmo sinusale con frequenza cardiaca >70/min in terapia farmacologica completa per l’insufficienza cardiaca devono essere trattati con l’inibitore del canale If, l’ivabradina. Questo si basa sullo studio SHIFT. Lo studio RAFT giustifica l’indicazione ora ampliata per la terapia CRT nei pazienti con ritmo sinusale e un’ampiezza del complesso ventricolare di >130 ms con configurazione di blocco del fascio sinistro. Nell’insufficienza cardiaca acuta, lo studio RELAX-AHF con il derivato della relaxina Serelaxin ha mostrato risultati interessanti.

Nel giugno 2012, la Società Europea di Cardiologia (ESC) ha presentato le nuove linee guida europee sull’insufficienza cardiaca acuta e cronica [1]. Questa breve panoramica riassume le linee guida e gli studi sottostanti.

Insufficienza cardiaca cronica con frazione di eiezione ridotta

Gli obiettivi principali della terapia dell’insufficienza cardiaca sono il miglioramento dei sintomi e della prognosi e la riduzione delle ospedalizzazioni [2]. Nell’insufficienza cardiaca cronica con una frazione di eiezione (EF) <40%, la linea guida raccomanda l’uso di ACE-inibitori prima, poi di betabloccanti [1]. Gli antagonisti del recettore dell’angiotensina (AT) 1 sono indicati solo se un ACE-inibitore non è tollerato [1]. La somministrazione aggiuntiva di un antagonista AT1 a una terapia esistente con ACE-inibitori può causare una riduzione della morbilità [3]. Tuttavia, una tripla combinazione con un ACE-inibitore, un antagonista AT1 e un antagonista del recettore mineralcorticoide (MRA) è esplicitamente sconsigliata nella linea guida a causa dell’aumento del rischio di iperkaliemia [1]. Sottolinea l’importanza di raggiungere le dosi target dei farmaci standard per migliorare la prognosi.

Innovazioni nella terapia

Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: per quanto riguarda l’uso di MRA, le raccomandazioni delle linee guida sono state notevolmente ampliate. L’indicazione preesistente per i pazienti con insufficienza cardiaca clinica grave (NYHA IV) si basava sui risultati dello studio  RALES [4]. Lo studio EMPHASIS-HF [5], pubblicato nel 2011, ha dimostrato che anche i pazienti con insufficienza cardiaca stabile e lievemente sintomatica (NYHA II) con un EF ≤35% traggono beneficio dalla somministrazione dell’MRA eplerenone (Fig. 1) .

L’effetto dell’MRA è stato testato nello studio EMPHASIS-HF in un contesto di terapia quasi completa con ACE-inibitori (93%) e beta-blocco (87%). Di conseguenza, la nuova linea guida raccomanda di trattare con una MRA i pazienti che hanno un’insufficienza cardiaca sintomatica con un EF ≤35% nonostante la terapia con ACE-inibitori e beta-bloccanti. I risultati di una meta-analisi pubblicata di recente indicano che la riduzione osservata degli esiti cardiovascolari con l’MRA è dovuta agli effetti di classe piuttosto che alle differenze specifiche tra i singoli agenti [6]. In questo contesto, le linee guida raccomandano la classe di sostanze degli MRA, ma non l’uso di un agente specifico [1].

Inibizione del canale If con l’ivabradina: l’ aumento della frequenza cardiaca è associato ad un aumento della mortalità nell’insufficienza cardiaca cronica [7]. L’ivabradina determina una riduzione selettiva della frequenza cardiaca attraverso l’inibizione dei canali If nel nodo del seno [7]. Un’innovazione nelle linee guida è la raccomandazione della terapia con ivabradina nei pazienti che rimangono sintomatici con un EF <35% con ACE inibitori, beta-bloccanti e MRA e che hanno un ritmo sinusale con una frequenza cardiaca >70/min. Questa raccomandazione si basa sui risultati dello studio SHIFT. Sono stati inclusi i pazienti in stadio NYHA II-IV con una EF <35% e un ritmo sinusale con una frequenza cardiaca >70/min [8]. L’ivabradina ha ridotto significativamente l’endpoint combinato di morte cardiovascolare e ricoveri ospedalieri per insufficienza cardiaca [9] (Fig. 2).

Una nuova analisi ha mostrato che non solo i primi ricoveri, ma anche i secondi e i terzi sono stati ridotti in modo significativo [10]. Le raccomandazioni delle linee guida sulla terapia con ivabradina si applicano nel contesto della terapia farmacologica standard, compreso il beta-blocco massimo tollerato. Nello studio SHIFT, oltre l’85% dei pazienti è stato trattato con un beta-bloccante, e l’effetto dell’ivabradina era indipendente dalla sua dose [11]. Anche la terapia esistente con MRA non ha influito sulla riduzione osservata dell’endpoint primario [12].

Terapia di risincronizzazione cardiaca: ad oggi, la terapia di risincronizzazione cardiaca (CRT) con un pacemaker biventricolare è stata raccomandata per ridurre la morbilità e la mortalità nei pazienti con NYHA stadio III-IV, EF ≤35% e blocco di branca del fascio sinistro con un’ampiezza del QRS ≥120 ms in ritmo sinusale [13]. Nei pazienti meno sintomatici (NYHA II), l’uso è stato consigliato per ridurre la morbilità. Lo studio RAFT (Resynchronisation for Ambulatory Heart Failure Trial) ha chiarito la questione aperta se questi pazienti meno sintomatici con insufficienza cardiaca stabile (principalmente NYHA II) traggano beneficio dal ricevere un sistema CRT in aggiunta alla terapia con defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) [14]. L’endpoint primario combinato si è ridotto del 25% nel gruppo ICD/CRT rispetto al gruppo ICD da solo (Fig. 3).

Le nuove linee guida raccomandano quindi l’impianto di un sistema ICD/CRT con una raccomandazione di classe IA nei pazienti con insufficienza cardiaca stabile NYHA II, una durata del QRS di >130 ms e una frazione di eiezione <30% [1].
La Figura 4 offre una panoramica delle opzioni di trattamento per i pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Insufficienza cardiaca acuta

Il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta è molto meno basato sull’evidenza rispetto a quello dell’insufficienza cardiaca cronica. La maggior parte delle raccomandazioni ha una forza di raccomandazione pari a B o C, cioè si basa su piccoli studi non controllati o su raccolte di casi o su opinioni di esperti. In questo caso, le raccomandazioni per le misure generali sono più forti delle terapie specifiche [15]. Le raccomandazioni chiare di classe I sono: Somministrazione di diuretici, applicazione di ossigeno nei pazienti ipossiemici, profilassi del tromboembolismo. La somministrazione di vasodilatatori o di sostanze inotrope positive dipende dalla situazione emodinamica del paziente [1]. 

Panoramica delle terapie testate

Gli studi controllati con placebo nell’insufficienza cardiaca acuta elencati di seguito sono stati neutri o negativi e non hanno contribuito all’ulteriore sviluppo della terapia dell’insufficienza cardiaca acuta.

Sensibilizzatore di calcio levosimendan: il levosimendan sensibilizza le proteine contrattili al calcio e quindi ha un effetto inotropo positivo. Inoltre, porta a una riduzione del postcarico attraverso l’apertura del canale del potassio. Lo studio randomizzato SURVIVE non è riuscito a dimostrare una riduzione significativa della mortalità a 180 giorni con levosimendan rispetto alla sola dobutamina [16].   Tuttavia, è stato osservato un leggero miglioramento dei sintomi della dispnea. Durante la fase iniziale e di saturazione con levosimendan, si è verificato un aumento dell’ipotensione minacciosa. Secondo le attuali linee guida, l’efficacia e la sicurezza della terapia con levosimendan non sono ancora chiare. L’uso è raccomandato con evidenza debole (IIbC) in pazienti selezionati [17].
Milrinone inibitore della PDE: lo studio OPTIME-CHF ha analizzato il milrinone rispetto al placebo e non è riuscito a dimostrare un miglioramento degli endpoint clinici difficili. Tuttavia, si è verificato un aumento delle tachiaritmie atriali e ventricolari e dell’ipotensione sostenuta. Numericamente, c’è stato persino un aumento del numero di decessi [18].
L’antagonista dell’adenosina A1 rolofillina: lo studio PROTECT non è riuscito a dimostrare una riduzione dell’endpoint combinato con la rolofillina rispetto al placebo nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e funzione renale compromessa [19]. Circa l’1% dei pazienti ha avuto un attacco epilettico, probabilmente attraverso l’inibizione dei recettori A1 centrali.
BNP ricombinante nesiritide: lo studio ASCEND-HF ha incluso 7141 pazienti con insufficienza cardiaca acuta. Questo ha mostrato un leggero miglioramento della dispnea, mentre gli endpoint clinici (mortalità per tutte le cause o tasso di riospedalizzazione) non sono stati influenzati. C’è stato un aumento delle ipotonie [20].
L’antagonista della vasopressina tolvaptan: lo studio EVEREST non ha mostrato alcuna riduzione della mortalità o delle ospedalizzazioni con il tolvaptan [21]. Non sono stati osservati effetti collaterali significativi.

Nuove terapie

Derivato dell’ormone della gravidanza relaxina: l’ormone della gravidanza relaxina regola la preparazione del canale del parto al termine della gravidanza. Porta anche a cambiamenti cardiovascolari, come un aumento della gittata cardiaca, una diminuzione della resistenza vascolare periferica e un aumento della velocità di filtrazione glomerulare [22]. Questo spettro d’azione rende la Relaxina un agente terapeutico ideale per l’insufficienza cardiaca acuta. Nello studio randomizzato RELAX-AHF, 581 pazienti sono stati trattati con il derivato della relaxina Serelaxin e 580 con il placebo [23]. In questo caso, sono stati analizzati la dispnea come endpoint primario e i giorni di sopravvivenza fuori dall’ospedale, nonché la morte cardiovascolare o la riospedalizzazione per insufficienza cardiaca. I sintomi della dispnea sono migliorati in modo significativo nel gruppo di rilassamento entro i primi cinque giorni. L’endpoint secondario non è stato influenzato. È interessante notare, tuttavia, che una diminuzione significativa della mortalità cardiovascolare è stata osservata dopo 180 giorni (Fig. 5) [34].

Sebbene questo non fosse un endpoint definito, è coerente con i risultati dello studio Pre-RELAX-AHF [24]. In questo senso, potrebbe essere un approccio positivo per i pazienti con insufficienza cardiaca acuta. Tuttavia, è necessario condurre un altro studio controllato con la mortalità come endpoint primario per chiarire definitivamente questa domanda.

Ultrafiltrazione: i pazienti con insufficienza cardiaca spesso soffrono di resistenza ai diuretici a causa della necessità di somministrare diuretici ad alte dosi, con una prognosi sfavorevole [25]. Nel corso della ricompensa, spesso si verifica un ulteriore deterioramento della funzione renale fino all’insufficienza renale acuta, in modo complicato. Uno studio pubblicato di recente ha esaminato la questione se questo effetto avverso dei diuretici per via endovenosa possa essere risolto con l’ultrafiltrazione. In questo caso, è stata studiata l’ultrafiltrazione rispetto alla terapia farmacologica ottimale, che comprende un diuretico [17]. In contrasto con l’ipotesi, il gruppo di ultrafiltrazione tendeva a mostrare un peggioramento della funzione renale, sebbene l’eliminazione dell’acqua fosse paragonabile in entrambi i gruppi. Gli endpoint secondari (peso corporeo, concentrazione di NT-Pro-BNP, mortalità) non erano significativamente diversi. Nel gruppo di pazienti ultrafiltrati, si è verificata una maggiore frequenza di effetti collaterali. In sintesi, questi dati mostrano che il ruolo dell’ultrafiltrazione nell’insufficienza cardiaca acuta e nella funzione renale compromessa non è superiore alla terapia standard.

Janine Pöss, MD

Conflitti di interesse: MB ha ricevuto compensi come relatore da Servier, Boehringer Ingelheim, Medtronic, St. Jude Medical e Bayer.

Letteratura:

1. McMurray JJ, et al. (Linee guida ESCCfP): Linee guida ESC per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica 2012: la Task Force per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica 2012 della Società Europea di Cardiologia. Sviluppato in collaborazione con la Heart Failure Association (HFA) dell’ESC. Eur Heart J 2012; 33: 1787-1847.
2. Böhm M (2013) CardioUpDate Manuale di Cardiologia ISBN 978-3-86302-065-1
3. McMurray JJ, et al: Effetti del candesartan nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina: lo studio CHARM-Added. Lancet 2003; 362: 767-771.
4. Pitt B, et al.:L’effetto dello spironolattone sulla morbilità e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca grave. Studio randomizzato di valutazione dell’aldactone, sperimentatori. N Engl J Med 1999; 341: 709-717.
5. Zannad F, et al. (Gruppo E-HS): Eplerenone nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica e sintomi lievi. N Engl J Med 2011; 364: 11-21.
6. Chatterjee S, et al: L’eplerenone non è superiore agli antagonisti dell’aldosterone più vecchi e meno costosi. Am J Med 2012; 125: 817-825.
7. Reil JC, et al: Riduzione della frequenza cardiaca nelle malattie cardiovascolari e terapia. Clin Res Cardiol 2011; 100: 11-19.
8. Swedberg K, et al: Razionale e disegno di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sull’esito dell’ivabradina nell’insufficienza cardiaca cronica: il Systolic Heart Failure Treatment with the I(f) Inhibitor Ivabradine Trial (SHIFT). Eur J Heart Fail 2010; 12: 75-81.
9. Swedberg K, et al: Ivabradina ed esiti nell’insufficienza cardiaca cronica (SHIFT): uno studio randomizzato controllato con placebo. Lancet 2010; 376: 875-885.
10. Borer JS, et al: Effetto dell’ivabradina sui ricoveri ricorrenti per peggioramento dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca sistolica cronica: lo studio SHIFT. Eur Heart J 2012; 33: 2813-2820.
11. Swedberg K, et al: Effetti sugli esiti della riduzione della frequenza cardiaca con l’ivabradina nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia: c’è un’influenza della dose di beta-bloccante?: risultati dello studio SHIFT (Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial). J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1938-1945.
12. Komajda M, et al.: Influenza del trattamento di fondo con antagonisti dei recettori mineralocorticoidi sugli effetti dell’ivabradina nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica. Eur J Heart Fail 2013; 15: 79-84.
13. Dickstein K, et al. (Comitato per le linee guida pratiche della Società Europea di C): Aggiornamento mirato 2010 delle Linee guida ESC sulla terapia con dispositivi nell’insufficienza cardiaca: un aggiornamento delle Linee guida ESC 2008 per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica e delle Linee guida ESC 2007 per la terapia cardiaca e di resincronizzazione. Sviluppato con il contributo speciale della Heart Failure Association e della European Heart Rhythm Association. Eur J Heart Fail 2010; 12: 1143-1153.
14. Tang AS, et al. (Resynchronisation-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial I): Terapia di risincronizzazione cardiaca per l’insufficienza cardiaca da lieve a moderata. N Engl J Med 2010; 363: 2385-2395.
15. Healey JS, et al: Terapia di resincronizzazione cardiaca nei pazienti con fibrillazione atriale permanente: risultati del Resynchronization for Ambulatory Heart Failure Trial (RAFT). Circ Heart Fail 2012; 5: 566-570.
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20. O’Connor CM, et al: Effetto della nesiritide nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta scompensata. N Engl J Med 2011; 365: 32-43.
21. Konstam MA, et al. (Studio sull’efficacia dell’antagonismo della vasopressina nell’insufficienza cardiaca con Tolvaptan I): Effetti del tolvaptan orale nei pazienti ricoverati per un peggioramento dell’insufficienza cardiaca: lo studio EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007; 297: 1319-1331.
22. Conrad KP: Vasodilatazione materna in gravidanza: il ruolo emergente della relaxina. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2011; 301: R267-275.
23. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, Greenberg BH, Ponikowski P, Unemori E, Voors AA, Adams KF, Jr, Dorobantu MI, Grinfeld LR, Jondeau G, Marmor A, Masip J, Pang PS, Werdan K, Teichman SL, Trapani A, Bush CA, Saini R, Schumacher C, Severin TM, Metra M, Investigatori REiAHF (2013) Serelaxin, relaxina-2 umana ricombinante, per il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta (RELAX-AHF): uno studio randomizzato, controllato con placebo. Lancet 381:29-39
24. Teerlink JR, Metra M, Felker GM, Ponikowski P, Voors AA, Weatherley BD, Marmor A, Katz A, Grzybowski J, Unemori E, Teichman SL, Cotter G (2009) Relaxina per il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta (Pre-RELAX-AHF): uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli, con ricerca della dose, di fase IIb. Lancet 373:1429-1439
25. Felker GM, et al. (Rete NHFCR): Strategie diuretiche nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta scompensata. N Engl J Med 2011; 364: 797-805.

La bibliografia può essere richiesta all’autore.