Più basso è, meglio è, e meglio in anticipo che in ritardo: questa è la strategia nel trattamento delle LDL. Mentre una nuova sostanza di speranza per la riduzione delle LDL è in fase di sviluppo con l’anticorpo PCSK9, l’ipotesi HDL è stata scossa.
Il trattamento della dislipidemia si concentra principalmente sulla riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL). A seconda del gruppo di rischio, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) e della Società Europea di Aterosclerosi (EAS) raccomandano un LDL di <1,8 mmol/l (70 mg/dl) nei pazienti con un rischio molto elevato, nei pazienti con un rischio elevato i valori di <100 mg/dl e a rischio moderato valori LDL di <3,0 mmol/l 115 mg/dl (Tab.1).
Oltre ai fattori che modificano lo stile di vita, la terapia farmacologica con le statine è di grande importanza nel trattamento della dislipidemia. Diversi studi hanno dimostrato che le statine possono ridurre significativamente la morbilità e la mortalità cardiovascolare sia nella prevenzione primaria che secondaria. La domanda se esista una soglia al di sopra della quale non si possa rilevare un effetto positivo del trattamento con LDL è rimasta a lungo senza risposta. Una risposta è stata fornita da una meta-analisi CTT di 14 studi con statine (Fig. 1) [1].
Questo ha dimostrato che per ogni unità di LDL ridotta di 1 mmol/l, il numero di decessi totali è diminuito del 12% all’anno e il numero di decessi per CHD addirittura del 19%. “Questo conferma l’ipotesi di una relazione lineare tra la riduzione delle LDL e la diminuzione degli eventi cardiovascolari”, ha detto il Prof. John Chapman, MD, Hôpital de la Pitié, Parigi, a Davos. “Quindi, più basso è l’LDL, meglio è!”.
La riduzione precoce delle LDL è necessaria
L’età avanzata e la presenza di fattori di rischio per molti anni spesso significano che il rischio residuo rimane elevato nonostante le opzioni di trattamento esistenti.
Per scoprire quale impatto hanno i livelli di LDL bassi per tutta la vita sul rischio cardiovascolare, Ference et al. hanno avviato uno studio sull’impatto delle LDL sul rischio cardiovascolare. uno studio su persone che presentavano diverse varianti genetiche, ciascuna associata a un basso livello di LDL [2]. Gli autori hanno potuto dimostrare che il rischio di malattia coronarica è tre volte più basso quando il colesterolo LDL viene ridotto nelle prime fasi della vita. “Quindi non è più solo più basso è meglio, ma anche meglio in anticipo che in ritardo”, ha detto il Prof. Chapman.
Per quanto riguarda la sicurezza del trattamento con statine, il relatore ha sottolineato che la rabdomiolisi è una complicanza dipendente dalla dose e piuttosto rara. Inoltre, una meta-analisi che ha mostrato un’associazione positiva tra la terapia con statine e il diabete mellito di nuova insorgenza ha recentemente suscitato incertezza [3]. Tuttavia, il rischio di diabete è considerato basso rispetto ai benefici del trattamento con statine.
L’ipotesi HDL rimane non confermata
L’ipotesi HDL (lipoproteine ad alta densità) ha origine da studi epidemiologici che hanno dimostrato una relazione inversa tra il livello di HDL e l’incidenza della malattia coronarica. Inoltre, negli studi condotti su soggetti sani è stato osservato un effetto antiaterogeno diretto del colesterolo HDL. “Questi risultati hanno portato a chiedersi se si debba aumentare ulteriormente il colesterolo HDL nei pazienti con un rischio cardiovascolare maggiore”, ha detto il Prof. Ulf Landmesser, MD, della Clinica Cardiologica dell’Ospedale Universitario di Zurigo.
Con la conclusione prematura degli studi AIM-HIGH e HPS2-THRIVE con la niacina, l’ipotesi HDL è ora scossa [4, 5]. “Mentre lo studio AIM-HIGH era troppo piccolo per dimostrare un effetto della niacina, l’aumento degli eventi cardiovascolari nello studio HPS2-THRIVE può essere dovuto alle proprietà forse pro-aterogene dell’antagonista dei recettori delle prostaglandine laropiprant”, ha detto il Prof. Landmesser. Questa sostanza è stata utilizzata per prevenire il verificarsi indesiderato di “vampate” con la niacina.
Un’altra strategia per influenzare positivamente il colesterolo HDL consiste nell’inibire la proteina di trasferimento del colesterolo (CETP). Questo provoca un’inversione del trasporto del colesterolo dalla periferia al fegato, con un aumento del colesterolo HDL e una diminuzione delle LDL circolanti. A causa dell’aumento degli eventi cardiovascolari e della mortalità per tutte le cause, lo studio dell’inibitore CETP torcetrapib ha dovuto essere interrotto prematuramente [6]. “Per troppi anni abbiamo creduto di poter influenzare il verificarsi di eventi cardiovascolari semplicemente modificando il colesterolo HDL”, afferma il Prof. Landmesser. Un problema è che l’ipotesi HDL si basa principalmente su studi con soggetti sani. Studi recenti dimostrano che il ruolo dell’HDL dipende fortemente dal fatto che una persona sia sana o abbia già una malattia coronarica. In questo contesto, la questione del trattamento combinato di LDL e HDL probabilmente occuperà la comunità scientifica ancora per qualche tempo.
Il nuovo arrivato: PCSK9
La scoperta accidentale che le persone con una mutazione del gene PCSK9 hanno un livello di colesterolo LDL nel sangue significativamente più basso ha portato allo sviluppo di un anticorpo monoclonale con lo stesso nome. La PCSK9 è una glicoproteina che viene secreta principalmente nel fegato. Nei topi, la sovraespressione di PCSK9 ha portato a una diminuzione dei recettori LDL nel fegato, che si è riflessa in un aumento del colesterolo LDL nel sangue. Al contrario, l’assenza di PCSK9 è stata associata ad un aumento dei recettori LDL e ad una maggiore captazione di LDL dal plasma. Come dimostrato nello studio ARI, il colesterolo LDL medio è stato ridotto del 28% e il rischio di malattia coronarica dell’88% negli individui afroamericani con una mutazione PCSK9 (Fig. 2) [7].
I risultati recentemente pubblicati di uno studio di fase II che ha analizzato l’anticorpo monoclonale a diverse dosi (150, 200 e 300 mg) e intervalli di dosaggio (due o quattro settimane) in pazienti con ipercolesterolemia familiare in terapia con statine, con o senza ezetimibe, hanno dato un assaggio dell’estrema riduzione delle LDL che ci si può aspettare da questa terapia [8]. Come ha detto il Prof. John Kastelein, MD, Amsterdam, Paesi Bassi, diversi produttori stanno attualmente lavorando allo sviluppo di anticorpi contro la PCSK9.
Bibliografia dell’editore
Fonte: Cardiology Update 2013, 10-15 febbraio, Davos
