Questa rara malattia genetica è associata a sintomi multipli che interessano diversi sistemi di organi, in particolare il fegato e il cuore. La causa è una mutazione sul cromosoma 1 o 20. Il medico francese Daniel Alagille fu il primo a descrivere la sindrome nel 1969.
L’incidenza della sindrome di Alagille è stimata in circa 1:80.000-1:100.000 [1]. In questa malattia ereditaria autosomica dominante, una cosiddetta proteina di differenziazione per vari tessuti del corpo è difettosa. La diagnosi viene fatta in base ai sintomi clinici tipici:
Malattie cardiache multiple: Stenosi polmonare
- Cambiamenti nello scheletro: ulna accorciata, clinodattilia, vertebre a farfalla (Fig. 1)
- Dismorfia facciale: fronte sensibilmente ampia, mento stretto, occhi infossati, ipertelorismo.
- Colestasi con ittero (particolarmente frequente nei neonati)
- Diversi disturbi del bulbo oculare e del nervo ottico
Nei neonati con sintomi corrispondenti, è necessario effettuare ulteriori chiarimenti. La certezza definitiva della presenza della sindrome di Alagille è data da un test genetico (box) .
| Mutazione sul cromosoma 1 o 20 La sindrome di Alagille (ALGS) può essere causata da mutazioni su due cromosomi diversi. In base a ciò, si distinguono due sottotipi della malattia: |
| – In una forma, la mutazione si trova sul cromosoma 20 nel locus genetico p12. In questo caso, la malattia si chiama ALGS1. |
| – Nell’ALGS2, il difetto si trova sul cromosoma 1, locus genetico p13-p11, nel cosiddetto gene NOTCH2. |
| Ogni portatore di una delle mutazioni citate soffre anche fenotipicamente di ALGS. Tuttavia, la gravità della malattia varia notevolmente. L’ereditarietà avviene in modo autosomico-dominante. |
Terapia orientata ai sintomi
Non esiste una terapia causale per la sindrome di Alagille, ma il trattamento si basa sui sintomi. L’obiettivo è migliorare la secrezione biliare del fegato, ridurre il dolore causato dalla malattia e compensare le carenze nutritive. La stasi biliare, che è causata dal rimodellamento dei dotti biliari, porta a ittero, prurito grave ed è anche associata a una crescita compromessa e a una mancata crescita a causa della ridotta digestione dei grassi [2]. Altri effetti della sindrome, ad esempio sugli occhi, sullo scheletro o sul viso, rimangono senza gravi conseguenze per il bambino. Nei casi più gravi, vengono effettuate correzioni chirurgiche. Se la funzionalità epatica è scarsa, può essere necessario un trapianto di fegato.
Prurito colestatico: approvazione da parte dell’EMA di una nuova opzione terapeutica
Sulla base di studi clinici, maralixibat è stato approvato dalla FDA nel 2021 per il trattamento del prurito epatico nei bambini di età superiore a 1 anno con sindrome di Alagille [3]. Dal 2022, maralixibat (nome commerciale: Livmarli®) è stato approvato anche per questa indicazione nell’UE [4]. Il beneficio del farmaco è stato analizzato in due studi principali [4]. Nel primo studio, 31 bambini di età compresa tra 1 e 18 anni con la sindrome di Alagille sono stati trattati con maralixibat per 18 settimane. I 29 pazienti i cui livelli di acidi biliari nel sangue erano diminuiti di almeno il 50% dopo le prime 18 settimane di trattamento con il farmaco, hanno ricevuto successivamente un placebo o maralixibat per un periodo di quattro settimane. I risultati hanno mostrato che con il trattamento continuato con maralixibat, i livelli di acidi biliari sono rimasti bassi dopo quattro settimane, mentre c’è stato un aumento significativo nei pazienti che hanno cambiato il trattamento con il placebo. Dopo un periodo di quattro settimane, tutti i pazienti hanno ricevuto nuovamente maralixibat ed è stato dimostrato che i livelli ematici sono scesi ai livelli precedentemente osservati con questo farmaco. Lo studio ha mostrato anche un miglioramento del prurito associato alla malattia.
| Maralixibat blocca l’azione del trasportatore apicale di acidi biliari sodio-dipendente (ASBT), che permette agli acidi biliari di essere trasportati dall’intestino al sangue e al fegato. Inibendo l’ASBT, il farmaco riduce la quantità di acidi biliari trasportati dall’intestino al fegato. Questo fa sì che l’acido biliare in eccesso venga eliminato dall’organismo, riducendo l’accumulo di acido biliare e alleviando i sintomi del prurito colestatico. |
Nel secondo studio, hanno partecipato otto bambini di età compresa tra due mesi e un anno [4]. I risultati hanno mostrato che dopo 13 settimane di trattamento con maralixibat, i pazienti hanno avuto un miglioramento medio dei sintomi di prurito associati alla malattia e una riduzione dei livelli di acidi biliari.
Letteratura:
- Sindrome di Alagille, https://flexikon.doccheck.com/de/Alagille-Syndrom,(ultimo accesso 07.08.2023)
- Sindrome di Alagille, www.medizin.uni-tuebingen.de/de/das-klinikum/einrichtungen/zentren/kinderleberzentrum/gallenwege/alagille-syndrom,(ultimo accesso 07.08.2023)
- Gonzales E, et al: Efficacia e sicurezza del trattamento con maralixibat nei pazienti con sindrome di Alagille e prurito colestatico (ICONIC): studio randomizzato di fase 2. Lancet 2021; 398: 1581-1592.
- Agenzia Europea dei Medicinali, www.ema.europa.eu/en/documents/overview/livmarli-epar-medicine-overview_de.pdf,(ultimo accesso 07.08.2023).
- Rizwanullah, Saad M, Ahmad QT, et al: Sindrome di Alagille in un neonato: un caso raro. J Dig Dis Hepatol 2022: 6: 176. www.gavinpublishers.com/article/view/alagille-syndrome-in-an-infant-a-rare-case-report,(ultimo accesso 07.08.2023).
PRATICA GP 2023; 18(8): 22
