La prurigo cronica è caratterizzata da papule e noduli persistenti sulla pelle e oggi è definita come una malattia a sé stante. Tuttavia, non è sempre stato così: per decenni, la prurigo è stata caratterizzata da idee sbagliate e fraintendimenti. In questo contesto, la prurigo è stata chiamata anche “malattia di Cindarella”. Nel frattempo, gli sforzi della ricerca hanno dato i loro frutti, tanto che attualmente è disponibile un farmaco biologico autorizzato e altri principi attivi sistemici sono in fase avanzata di sviluppo clinico.
Quando il prurito cronico si sviluppa in prurigo cronico a causa di un ciclo prurito-graffio, questo è spesso associato a un elevato livello di disagio (Box). >Oggi, la prurigo chronica et nodularis viene definita una dermatosi neuro-infiammatoria caratterizzata da prurito cronico (che persiste per 6 settimane), nonché da un’anamnesi positiva di grattamento ripetuto e dallo sviluppo di lesioni pruriginose, ha spiegato la Prof.ssa Mirjana Maiwald, MD, dell’Hautärzte-Zentrum am Zürisee, Zurigo [1]. Mentre la prurigo simplex subacuta è caratterizzata da papule graffiate, il sottotipo nodulare è dominato da noduli graffiati. [1,2]Le localizzazioni classiche sono le estremità e le regioni accessibili del tronco (“segno della farfalla”). “La prurigo è una malattia indipendente e non una variante di un’altra dermatosi”, ha sottolineato il relatore, spiegando che in precedenza la prurigo era stata erroneamente considerata un sottotipo di dermatite atopica [1]. Il Prurigo Activity and Severity Score (PAS) può essere utilizzato per documentare oggettivamente la gravità e l’estensione della prurigo cronica (CPG) [3]. Le terapie tradizionali, come i prodotti topici, il trattamento UV, gli antidepressivi o gli agonisti GABA, si sono dimostrate non sufficientemente efficaci nella maggior parte dei casi.
La prurigo è spesso associata a una notevole compromissione della qualità della vita; il prurito tormentoso può portare a stress emotivo, disturbi del sonno e isolamento sociale. Il ‘carico di malattia’ può essere molto elevato. L’incidenza di ipertensione arteriosa, diabete mellito e dislipidemia è aumentata e le persone colpite spesso soffrono anche di disturbi psicologici come ansia e depressione. È interessante notare che esiste un’associazione tra la prurigine e il mal di schiena, oltre a disturbi di sensibilizzazione neurale come la fibromialgia, la sindrome dell’intestino irritabile e la cistite interstiziale, ha riferito il Prof. Dr. Maiwald [1]. |
Interazione complessa del sistema cutaneo, immunitario e nervoso.
La CPG può manifestarsi a qualsiasi età e colpire diversi gruppi di pazienti, anche se è una malattia che si presenta più frequentemente in età avanzata [3]. L’eziologia di base della CPG è solitamente multifattoriale e può includere cause dermatologiche, sistemiche, neurologiche e psichiatriche, anche se a volte le cause rimangono inspiegabili [4]. La sensibilizzazione neuronale al prurito si traduce in un ciclo cronico di prurito e grattamento seguito da nuove lesioni pruriginose, difficile da interrompere. Una cascata di processi infiammatori è coinvolta nel pato-meccanismo (Fig. 1). Diverse cellule immunitarie si infiltrano nella pelle delle lesioni da prurigo, provocando il rilascio di citochine infiammatorie e pruritogeni. Di conseguenza, i cheratinociti proliferano e rilasciano pruritogeni, il che porta all’iperplasia delle fibre nervose e al rilascio di neuropeptidi e altri neuroimmunomodulatori. Questo porta a un’intensificazione del ciclo prurito-graffio. Sebbene il grattarsi faccia diminuire il prurito a breve termine, induce un danno meccanico alle fibre nervose periferiche, che favorisce la ricorrenza del prurito. Il prurito cronico comporta una notevole sofferenza soggettiva per chi ne è affetto, che può tradursi in limitazioni della qualità di vita legata alla salute, come disturbi del sonno, ansia, depressione, stigmatizzazione e/o ritiro sociale [3]. La linea guida raccomanda che i pazienti con tutte le forme di CPG siano trattati secondo i seguenti pilastri:
- Terapia antipruriginosa sintomatica
- Diagnosi e trattamento interdisciplinare della malattia di base
- Trattamento dei sintomi secondari del prurito (ad esempio, trattamento psicologico/psicoterapeutico se sono presenti comorbidità corrispondenti).
La sensazione di prurito è soggettiva e quindi può essere registrata solo attraverso l’auto-rapporto. Utilizzando la scala di valutazione numerica (NRS), il prurito può essere classificato su una scala da 0 a 10 (di solito in relazione al periodo delle 24 ore precedenti).
Dupilumab e nemolizumab riducono efficacemente il prurito e le lesioni cutanee
Gli obiettivi principali della terapia antipruriginosa includono il sollievo dal prurito e l’interruzione del ciclo prurito-graffio stabilito. A breve o medio termine, l’obiettivo è la guarigione delle lesioni della prurigine, ha spiegato il relatore, affermando: “L’era della moderna terapia della prurigine è iniziata con l’autorizzazione del primo farmaco biologico per questa indicazione” [1]. Dupilumab ha come bersaglio la subunità IL-4Rα dei recettori dell’interleuchina (IL)-4, inibendo in tal modo la segnalazione di IL-4 e IL-13. In Svizzera, dupilumab (Dupixent®) è ufficialmente autorizzato per il trattamento della prurigo nodularis [5]. Negli studi di autorizzazione, il trattamento con questo anticorpo monoclonale ha mostrato un miglioramento significativo del prurito, della qualità di vita, del sonno, del dolore cutaneo e della salute mentale. Il profilo di sicurezza di dupilumab è eccellente, per cui nulla si oppone al suo utilizzo in pazienti anziani e/o multimorbidi, ha riferito il relatore [1]. Il nemolizumab – un bloccante del recettore dell’interleuchina (IL)-31 – è un altro anticorpo promettente: nello studio di fase III OLYMPIA 2, ha portato a una riduzione significativa dell’intensità del prurito e delle lesioni cutanee rispetto al placebo [6]. Lo studio OLYMPIA LTE, attualmente in corso, sta analizzando l’efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine. Il Nemolizumab non è ancora stato autorizzato in Svizzera (stato delle informazioni 19.07.2024).
Altri principi attivi sistemici con dati promettenti
Vixarelimab è un doppio inibitore del recettore dell’IL-31 e dell’oncostatina M beta. I risultati di uno studio di fase IIa sono stati pubblicati nel 2023 [7]. Questo studio ha incluso pazienti di 18-75 anni con prurito da moderato a grave, definito come un punteggio WI-NRS** ≥7 allo screening e un punteggio WI-NRS medio settimanale ≥5 nelle due settimane successive prima della randomizzazione. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati 1:1 a vixarelimab 360 mg una volta alla settimana (dose di carico di 720 mg) o al placebo. I partecipanti sono stati stratificati per sesso e stato di atopia. La popolazione modificata per l’analisi intent-to-treat comprendeva i dati di 23 partecipanti al gruppo vixarelimab e 26 partecipanti al gruppo placebo. Alla settimana 8, c’è stata una riduzione del -50,6% del punteggio WI-NRS medio LS& nel braccio di trattamento rispetto al basale, rispetto al -29,4% nel braccio placebo (p=0,03). Una riduzione di ≥4 punti nel punteggio WI-NRS è stata ottenuta dal 52,2% con vixarelimab rispetto al 30,8% con placebo (p=0,11). Vixarelimab si è dimostrato superiore al placebo anche per quanto riguarda l’attenuazione dei disturbi del sonno (p=0,02).
** WI-NRS = Worst Itch-Numeric Rating Scale & LS= “Least squares” (metodo dei minimi quadrati)
Recentemente sono stati pubblicati anche dati di fase II sull’inibitore della Janus chinasi abrocitinib [8]. Lo studio comprendeva 10 pazienti con prurigo nodularis (PN) e 10 pazienti con prurito cronico di origine sconosciuta(CPUO). Il punteggio medio PP-NRS all’inizio dello studio era di 9,2 (SD 1,0) nel gruppo PN e di 8,2 (SD 1,2) nel gruppo CPUO. <Con abrocitinib, i valori PP-NRS$ sono diminuiti del 78,3% per il gruppo PN (95% CI, da -118,5 a -38,1; p 0,001) e del 53,7% per il gruppo CPUO (95% CI; da -98,8 a -8,6; p=0,01) entro la settimana 12. Dall’inizio dello studio alla settimana 12, 8 pazienti su 10 con PN e 6 su 10 con CPUO hanno ottenuto un miglioramento di almeno 4 punti nel PP-NRS. C’è stato un miglioramento significativo della qualità di vita (DLQI) in entrambi i gruppi.
$ PP-NRS = Scala di valutazione numerica del prurito di picco
[11]Dati promettenti sono disponibili anche sulla nalbuphina (agonista del recettore κ-opioide e antagonista parziale del recettore µ-opioide); uno studio di fase II con una fase di estensione aperta ha mostrato una riduzione significativa del prurito con una dose di 162 mg due volte al giorno. Altri agenti sistemici attualmente in fase di studio sono ruxolitinib crema e povorcitinib, entrambi agenti JAK-i. [12]L’efficacia e la sicurezza di ruxolitinib crema sono attualmente oggetto di uno studio multicentrico internazionale di fase III. Un periodo di trattamento in doppio cieco controllato con placebo di 12 settimane è seguito da una fase di estensione in aperto di 40 settimane.Congresso: Giornate di formazione dermatologica di Zurigo (ZDFT)
Letteratura:
- “Prurigo chronica et nodularis”, Prof. Dr. Mirjana Maiwald, ZDFT, 22.06.2024.
- Thünemann J, et al: Prurigo cronico. JDDG 2024; 22(6): 813-823.
- Ständer S, et al.: S2k Leitlinie: Diagnostik und Therapie des chronischen Pruritus. JDDG 2022; 20(10): 1386–1402.
- Pereira MP, et al: Membri del gruppo Prurito della Task Force EADV. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: consenso degli esperti sulla definizione, classificazione e terminologia della prurigo cronica. JEADV 2018; 32(7): 1059-1065.
- Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 19.07.2024)
- Kwatra SG, et al; sperimentatori di OLYMPIA 2. Studio di fase 3 sul Nemolizumab nei pazienti con Prurigo Nodularis. N Engl J Med 2023; 389(17): 1579-1589.
- Sofen H, et al: Efficacia e sicurezza di vixarelimab, un anticorpo monoclonale umano del recettore β dell’oncostatina M, nella prurigo nodularis da moderata a grave: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2a. EClinicalMedicine 2023 Feb 3; 57: 101826.
- Kwatra SG, et al: Efficacia e sicurezza di Abrocitinib nella Prurigo Nodularis e nel Prurito Cronico di Origine Sconosciuta: Uno Studio Controllato Non Randomizzato. JAMA Dermatol 2024; 160(7): 717-724.
- Wong L-S, Yen Y-T: Prurigo nodulare cronico: un aggiornamento sulla patogenesi e sul trattamento. International Journal of Molecular Sciences 2022; 23(20): 12390. www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12390#,(ultimo accesso 19/07/2024)
- Müller S, Zeidler C, Ständer S: Prurigo cronico incluso Prurigo Nodularis: nuove intuizioni e trattamenti. Am J Clin Dermatol 2024; 25(1): 15-33.
- Weisshaar E, et al: Efficacia e sicurezza della nalbuphina orale a rilascio prolungato nella prurigo nodularis: risultati di uno studio randomizzato controllato di fase 2 con una fase di estensione in aperto. JEADV 2022; 36(3): 453-461.
- Registro Centrale Cochrane degli Studi Controllati: NCT05764161.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2024; 34(4): 40-41 (pubblicato il 30.8.24, prima della stampa)