La tirzepatide dimostra molteplici benefici

Nel programma di studi di Fase III SURPASS, l’agonista del doppio recettore tirzepatide ha ottenuto risultati convincenti. Ora sono disponibili anche i risultati di diverse analisi post-hoc. Al meeting annuale dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete (EASD), è stata presentata un’analisi esplorativa basata su SURPASS 1-5 e sui dati di risonanza magnetica di SURPASS 3. Da un lato, c’era un possibile effetto protettivo per i reni.
di tirzepatide e, in secondo luogo, se e come cambia la composizione muscolare nel corso del trattamento.

A differenza degli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1-RA), che si sono affermati da tempo, la tirzepatide si lega anche ai recettori del GIP. Il programma SURPASS comprende studi che analizzano la tirzepatide alle dosi di 5 mg, 10 mg e 15 mg come monoterapia, come aggiunta ad altri trattamenti e in confronto con i farmaci che abbassano la glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. Negli studi SURPASS 1-5 (Tabella 1), sono state ottenute riduzioni di _HbA1c clinicamente rilevanti alla settimana 40 o 52 in tutte le dosi di tirzepatide, sia se usata da sola che in trattamento combinato. Tirzepatide si è anche dimostrata superiore ai comparatori attivi e al placebo in termini di riduzione del peso [1–5]. Diverse analisi post-hoc hanno esaminato la misura in cui la doppia GIP/GLP-1 RA influenza altri parametri clinicamente rilevanti nei diabetici di tipo 2.

L’albuminuria si riduce in modo dimostrabile

Le analisi dello studio SURPASS 4 indicano che la tirzepatide ha effetti nefroprotettivi nei diabetici di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare [5]. Per saperne di più sugli effetti specifici della tirzepatide sul rapporto albumina-creatinina nell’urina (UACR), è stata effettuata un’analisi post-hoc degli studi SURPASS 1-5 [6]. Si è scoperto che il trattamento con tirzepatide era associato a una riduzione clinicamente rilevante dell’UACR, indicando un effetto protettivo renale. Questo vale per tutti i diabetici di tipo 2 studiati, compresi quelli con funzione renale ridotta. In particolare, i ricercatori hanno valutato la differenza percentuale di UACR per la tirzepatide (5, 10, 15 mg) rispetto ai preparati attivi di confronto. Le analisi sono state condotte nella popolazione totale in pool di SURPASS 1-5 e nelle popolazioni in pool in base ai prodotti di confronto: Placebo (SURPASS 1 e 5); Semaglutide 1 mg (SURPASS 2); Insulina (SURPASS 3-4). I dati sono stati analizzati complessivamente e per i sottogruppi con un valore di UACR ≥3,39 mg/mmol o un eGFR <60 ml/
min/1,73^m2 sono stati analizzati. I dati UACR erano disponibili per un totale di 6263 pazienti, di cui 1846 avevano un valore UACR ≥3,39 mg/mmol e 537 avevano un eGFR <60 mL/min/1,73^m2. In tutte le popolazioni SURPASS raggruppate, l’UACR è diminuito maggiormente con la tirzepatide (a tutte le dosi) rispetto ai gruppi di confronto. La riduzione dell’UACR è stata più pronunciata nei sottogruppi con un valore basale di ≥3,39 mg/mmol o un eGFR <60 mL/min/1,73^m2.

Nessun effetto negativo sui muscoli

SURPASS 3 ha confrontato l’efficacia e la sicurezza della tirzepatide rispetto all’insulina degludec titolata in oltre 1400 pazienti adulti diabetici di tipo 2, naïve all’insulina, il cui controllo glicemico era stato inadeguato con metformina +/- inibitore SGLT-2 per ≥3 mesi [4]. La durata media del diabete nei partecipanti allo studio è stata di 8,4 anni. In un sotto-studio di SURPASS 3, sono stati raccolti dati di risonanza magnetica per determinare la percentuale di grasso epatico e la percentuale di tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo. Inoltre, un’analisi esplorativa post-hoc basata sui dati di risonanza magnetica raccolti ha affrontato la questione di come la perdita di peso ottenuta con la tirzepatide abbia influenzato i muscoli [7,8]. I ricercatori hanno calcolato una previsione delle variazioni del contenuto di grasso muscolare e del volume muscolare sulla base dei dati dello studio longitudinale UK Biobank** (n=2942). Questo ha dimostrato che nel sotto-studio SURPASS 3 MRI (n=296), la tirzepatide ha ridotto significativamente il contenuto di grasso muscolare rispetto all’insulina degludec. Questo effetto era più pronunciato di quanto ci si sarebbe aspettato in base all’invecchiamento e alla perdita di peso durante il periodo di studio. Tuttavia, questo non si applicava nella stessa misura al volume muscolare. In sintesi, si può affermare che l’inevitabile riduzione della massa muscolare associata ai farmaci per la riduzione del peso è stata almeno parzialmente compensata da una migliore composizione del tessuto muscolare, cioè da un minore contenuto di grasso, durante il trattamento con tirzepatide.

** I partecipanti allo studio UK Biobank (n=2942) sono stati sottoposti a scansione a intervalli di ~2,2 anni, in cui sono stati registrati, tra gli altri, MFI, FFMV o FFMV z-score.

In un’analisi di sottogruppo, è stato anche riscontrato che i soggetti con un basso volume muscolare al basale hanno ottenuto effetti comparabili in termini di perdita di peso e di dimensioni muscolari rispetto agli altri partecipanti allo studio che assumevano tirzepatide [7].

Congresso: EASD Annual Meeting

Letteratura:

1. Rosenstock J, et al.: Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 143–155.
2. Dahl D, et al.: Effect of subcutaneous tirzepatide vs placebo added to titrated insulin glargine on glycemic control in patients with type 2 diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA 2022; 327: 534–545.
3. Frias JP, et al.: Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2021; 385: 503–515.
4. Ludvik B, et al.: Once-weekly tirzepatide versus oncedaily insulin degludec as add-on to metformin with or without SGLT2 inhibitors in patients with type 2 diabetes (SURPASS-3): a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 583–598.
5. Del Prato S, et al.: Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2021; 398: 1811–1824.
6. Wiese RJ, et al.: Tirzepatide reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes: post-hoc pooled analysis of SURPASS 1-5. OP 01 Tirzepatide: all things must SURPASS. Diabetologia (2023) 66 (Suppl 1): S1–S536.
7. Linge J: Tirzepatide achieves significant weight loss without adverse effects on muscle composition (SURPASS-3 MRI), OP 01 Tirzepatide: All Things Must Surpass. EASD Annual Meeting, 03.10.2023.
8. Linge J, et al.: Tirzepatide achieves significant weight loss without adverse effects on muscle composition (SURPASS-3 MRI). OP 01 Tirzepatide: all things must SURPASS. Diabetologia 2023; 66 (Suppl 1): S1–S536.
9. Swissmedic: Informazioni sui medicinali,
   www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 25/10/2023)
10. Várkonyi TT, et al.: Perspectives on weight control in diabetes – Tirzepatide. Diabetes Res Clin Pract 2023 Aug; 202: 110770.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(11): 22–23