Per il trattamento dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) sono disponibili diverse strategie terapeutiche, tra cui immunomodulatori, immunosoppressori e agenti biologici. Sebbene ognuna di queste terapie riduca la frequenza delle ricadute e rallenti la progressione della disabilità rispetto a nessun trattamento, il loro beneficio relativo rimane poco chiaro. Una revisione Cochrane fa luce su questo aspetto.
La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica e neurodegenerativa del cervello e del midollo spinale che deriva da una complessa interazione tra background genetico e fattori ambientali. La sua fisiopatologia coinvolge diversi processi patologici, tra cui la disregolazione del sistema immunitario, la demielinizzazione, la rimielinizzazione, l’attivazione della microglia e la perdita neuroassonale cronica. Nella maggior parte dei pazienti, il decorso clinico è inizialmente caratterizzato da attacchi di disfunzione neurologica, con o senza deficit permanenti. La SM è stata tradizionalmente vista come una malattia bifasica, con un’infiammazione precoce responsabile del decorso iniziale recidivante-remittente (RR) e una neurodegenerazione ritardata che causa una progressione secondaria della disabilità. Tuttavia, prove più recenti suggeriscono un continuum patologico tra la fase recidivante e quella progressiva, con un’infiammazione attiva persistente e una demielinizzazione che si riscontra anche nella SM in fase terminale. D’altra parte, la neurodegenerazione e la perdita neuronale che porta all’atrofia cerebrale sono state osservate anche nelle fasi iniziali della malattia, almeno in alcuni casi, come dimostra l’alta prevalenza di alcuni disturbi cognitivi già all’esordio della malattia.
La SM-RR si manifesta in genere tra i 20 e i 40 anni e ha una presentazione clinica eterogenea che dipende dal coinvolgimento di diverse regioni del sistema nervoso centrale (ad esempio, nervo ottico, tronco encefalico-cerebello, emisferi cerebrali e midollo spinale). Il decorso cronico della SM si sviluppa solitamente nell’arco di 30-40 anni e comprende vari fenotipi clinici. La SM-RR rappresenta circa l’85% dei pazienti e circa il 2-3% dei pazienti all’anno sviluppa la SM secondariamente progressiva (SP), che è caratterizzata da una disabilità crescente e irreversibile che si verifica indipendentemente dal verificarsi delle ricadute. Il sesso maschile, l’età più avanzata al momento dell’esordio e l’alta frequenza di ricadute precoci indicano un rischio maggiore di peggioramento incessante della disabilità. In una minoranza di pazienti (circa il 10-15%), la malattia è progressiva fin dall’inizio, il che viene definito SM primariamente progressiva (SMPP).
Sollievo dai sintomi vs. modifica della malattia
Le terapie farmacologiche per la SM comprendono terapie modificanti il decorso specifiche per la SM e trattamenti sintomatici, questi ultimi volti ad alleviare i sintomi causati dalla compromissione neurologica. Il numero di terapie modificanti il decorso efficaci è aumentato costantemente negli ultimi decenni. È cresciuto anche l’interesse per il trattamento precoce della SM per prevenire la disabilità a lungo termine. Inoltre, ci sono prove crescenti che l’intervento precoce con DMT altamente efficaci è associato a una riduzione significativamente maggiore dell’attività infiammatoria e della progressione della malattia a lungo termine, rispetto all’escalation di farmaci meno efficaci. Mentre in passato i DMT erano per lo più immunosoppressivi o immunomodulatori e richiedevano una somministrazione continua per sopprimere l’attività della malattia, più recentemente sono emerse terapie di ricostituzione immunitaria che possono essere somministrate in cicli brevi. Questo scenario di trattamento prolungato solleva la questione se la DMT debba essere iniziata precocemente o addirittura nella SM pre-sintomatica.
Una revisione dovrebbe quindi identificare quali farmaci modificanti la malattia aiutano meglio le persone con sclerosi multipla a sentirsi meglio, sono ben tollerati e hanno il minor numero di effetti avversi. In particolare, si dovrebbe analizzare se un farmaco è migliore degli altri nel ridurre la frequenza delle ricadute e il peggioramento della disabilità, e se un farmaco è meglio tollerato degli altri o causa meno eventi avversi. Lo studio ha incluso 50 studi con 36.541 partecipanti (68,6% donne e 31,4% uomini). La durata media del trattamento era di 24 mesi e 25 studi (50%) erano controllati con placebo.
Gestione della terapia orientata al paziente
Per i pazienti affetti da SMRR sono disponibili diverse opzioni di trattamento. Data l’ampia gamma di DMT attualmente disponibili, quando i medici e i pazienti decidono insieme il trattamento, vengono considerati molti fattori legati al contesto e alle preferenze, alle aspettative e ai valori dei pazienti. Questa revisione prende in considerazione tutti gli immunomodulatori e gli immunosoppressori che sono stati valutati in studi clinici randomizzati (RCT) con almeno 12 mesi di follow-up nelle persone con SMRR fino a settembre 2021.
L’interferone beta-1b (EMEA 2002; FDA 1993), l’interferone beta-1a (Rebif) (EMEA 1998; FDA 2002), l’interferone beta-1a (Avonex) (EMEA 1997; FDA 2003) e il glatiramer acetato (FDA 1996) sono stati i primi principi attivi ad essere approvati dalle autorità normative nazionali. L’interferone beta-1b, l’interferone beta-1a (Rebif) e il glatiramer acetato vengono somministrati tramite iniezione sottocutanea; l’interferone beta-1a (Avonex) tramite iniezione intramuscolare. I principali effetti collaterali dell’interferone beta sono reazioni locali nel sito di iniezione e sintomi influenzali con ipertermia.
Il Natalizumab è stato originariamente approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel novembre 2004, ma è stato ritirato dal produttore nel febbraio 2005, dopo che tre partecipanti agli studi clinici sul farmaco hanno sviluppato una leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una rara e grave infezione virale del cervello. Due dei partecipanti sono morti. A seguito di un riesame dei partecipanti agli studi clinici precedenti, l’FDA ha autorizzato uno studio clinico con Natalizumab nel febbraio 2006. Non sono stati segnalati altri casi di PML e il farmaco è stato reimmesso sul mercato per il trattamento della SMRR grave. Natalizumab viene somministrato come infusione endovenosa alla dose di 300 mg ogni quattro settimane.
Il mitoxantrone è stato autorizzato nel 2000 con l’indicazione “ridurre la disabilità neurologica e/o la frequenza delle ricadute cliniche nelle persone con peggioramento della SM-RR, SM-SP o SM-RP”. I problemi di sicurezza includono la cardiotossicità e la leucemia acuta.
Fingolimod è stato il primo farmaco orale approvato per le persone con SMRR, che riduce la frequenza delle ricadute e ritarda l’accumulo di disabilità fisica. Anche alla dose bassa raccomandata di 0,5 mg una volta al giorno, l’FDA e l’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) hanno avvertito di una diminuzione della frequenza cardiaca dopo l’inizio del trattamento con fingolimod e hanno raccomandato che tutti i pazienti siano monitorati per almeno sei ore per rilevare segni e sintomi di bradicardia, poiché in alcuni pazienti il nadir della frequenza cardiaca può essere osservato fino a 24 ore dopo la prima dose.
La teriflunomide è stato il secondo farmaco orale approvato per le persone affette da RRMS. Viene assunto una volta al giorno sotto forma di compresse da 7 mg o 14 mg. Le avvertenze per questo farmaco includevano l’epatotossicità e il rischio di teratogenicità.
Sono ora disponibili altri due farmaci orali per il trattamento della SMRR, entrambi con un effetto principalmente immunomodulatore: la teriflunomide è il metabolita attivo della leflunomide e inibisce la sintesi de novo della pirimidina, mentre il dimetil fumarato, l’estere metilico dell’acido fumarico, viene convertito nel metabolita attivo monometil fumarato dopo la somministrazione.
Il dimetil fumarato è stato approvato come trattamento orale di prima linea per le persone con SMRR. La dose raccomandata è di 240 mg due volte al giorno. Gli eventi avversi più comunemente segnalati sono stati il rossore del viso e gli eventi gastrointestinali. Nel 2021, è stato approvato anche il diroxime fumarato, un ulteriore sviluppo del dimetil fumarato, per il trattamento della SMRR, che presenta un profilo di effetti collaterali significativamente migliore. Viene assunto come capsula nella prima settimana al dosaggio di 231 mg due volte al giorno. La dose viene poi aumentata a due capsule (462 mg) due volte al giorno. Se si verificano effetti collaterali come una sensazione di calore o disturbi gastrointestinali, il dosaggio può essere temporaneamente ridotto.
Alemtuzumab è stato approvato per il trattamento delle persone con SMRR che hanno avuto una risposta inadeguata a due o più farmaci. Il farmaco viene somministrato come infusione endovenosa alla dose di 12 mg/giorno per cinque giorni consecutivi (dose totale 60 mg), seguita da 12 mg/giorno per tre giorni consecutivi (dose totale 36 mg) somministrati 12 mesi dopo il primo ciclo di trattamento. Durante il trattamento con alemtuzumab è necessario osservare particolari avvertenze e precauzioni, in quanto nelle persone trattate con alemtuzumab sono state osservate malattie autoimmuni gravi e talvolta fatali, reazioni all’infusione pericolose per la vita e un aumento del rischio di tumori maligni.
Il peg-interferone beta-1a, sviluppato per mantenere l’effetto dell’interferone beta nell’organismo per un periodo di tempo più lungo, è stato approvato dalla FDA e dall’EMA per le persone con SMRR. Viene somministrato mediante iniezione sottocutanea alla dose di 125 µg ogni 14 giorni. Gli effetti collaterali più comuni sono eritema nel sito di iniezione, malattia simil-influenzale, febbre, cefalea, mialgia, brividi, dolore nel sito di iniezione, astenia, prurito nel sito di iniezione e artralgia.
L’azatioprina è un analogo della purina che esercita il suo effetto immunosoppressivo influenzando la replicazione del DNA mediante l’inibizione della sintesi degli acidi nucleici. Grazie ai risultati positivi riportati negli RCT controllati con placebo, viene utilizzata in molti Paesi per trattare le persone con SM. Viene assunto per via orale sotto forma di compresse da 2 mg/kg o 3 mg/kg al giorno. È stato riportato che l’immunosoppressione cronica con azatioprina aumenta il rischio di tumori maligni negli esseri umani.
Risultati dello studio a confronto
In un totale di 50 studi con una durata mediana del trattamento di 24 mesi, natalizumab ha portato a una forte riduzione delle persone con ricadute dopo 12 mesi (RR 0,52, 95% CI 0,43 a 0,63; evidenza ad alta certezza). Fingolimod (RR 0,48, 95% CI da 0,39 a 0,57; evidenza di moderata certezza), daclizumab (RR 0,55, 95% CI da 0,42 a 0,73; evidenza di moderata certezza) e le immunoglobuline (RR 0,60, 95% CI da 0,47 a 0,79; evidenza di moderata certezza) probabilmente porteranno a una forte riduzione del numero di persone con ricadute a 12 mesi.
Guardando ai tassi di ricaduta a 24 mesi, cladribina (RR 0,53, 95% CI da 0,44 a 0,64; evidenza di alta certezza), alemtuzumab (RR 0,57, 95% CI da 0,47 a 0,68; evidenza di alta certezza) e natalizumab (RR 0,56, 95% CI da 0,48 a 0,65; evidenza di alta certezza) hanno portato a una forte riduzione del numero di pazienti con ricadute a 24 mesi, così come il dimetil fumarato (RR 0,62, 95% CI da 0,55 a 0,70; evidenza di alta certezza); (RR 0,56, 95% CI 0,48-0,65; evidenza di elevata certezza) hanno portato a una forte riduzione del numero di pazienti con recidive dopo 24 mesi, come il dimetil fumarato (RR 0,62, 95% CI 0,55-0,70; evidenza di moderata certezza), il fingolimod (RR 0,54, 95% CI 0,48-0,60; evidenza di moderata certezza) e il ponesimod (RR 0,58, 95% CI 0,48-0,70; evidenza di moderata certezza).
Fonte: Gonzalez-Lorenzo M, Ridley B, Minozzi S, et al: Immunomodulatori e immunosoppressori per la sclerosi multipla recidivante-remittente: una meta-analisi di rete. Cochrane Database Syst Rev. 2024 Jan 4; 1(1): CD011381.
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