Le citochine pruritogene che promuovono l'infiammazione come bersaglio terapeutico

Ci sono diversi fattori scatenanti del prurito iniziale della prurigo nodularis (PN). Se le persone colpite cedono all’impulso di grattarsi, il prurito si intensifica, poiché questo stimola le cellule nervose e infiammatorie. Questo porta a un circolo vizioso e contribuisce alla cronicizzazione dei sintomi. La complessa interazione tra la pelle, il sistema immunitario e quello nervoso sta diventando sempre più comprensibile. Sulla base di ciò, sono state sviluppate e testate nuove opzioni terapeutiche antinfiammatorie.

“Abbiamo raggiunto un punto di svolta nella gestione della prurigo nodularis”, afferma il PD Dr Simon Müller, Direttore medico della Dermatologia ospedaliera dell’Ospedale Universitario di Basilea e presidente del simposio [1]. Questa malattia della pelle, caratterizzata da prurito tormentoso e noduli cutanei pruriginosi, è rimasta a lungo nell’ombra, ma negli ultimi anni è diventata un “tema caldo” in relazione allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche. Ciò è dimostrato anche dal numero di pubblicazioni scientifiche sulla prurigo nodularis (PN) in PubMed, che è aumentato notevolmente in un breve periodo di tempo. Secondo i dati epidemiologici, la PN ha una prevalenza maggiore nelle persone di età superiore ai 50 anni, e le donne sono colpite più frequentemente degli uomini [1].

Un prurito lancinante colpisce la mente

Il PD Dr Manuel P. Pereira, Charité Universitätsmedizin Berlin, ha parlato dell’eziopatogenesi, della diagnosi e del trattamento della PN [1]. L’eziologia della PN può essere dermatologica, sistemica, neurologica, psichiatrica/psicosomatica, multifattoriale o dovuta a una causa indeterminata [1]. La sensibilizzazione periferica e centrale al prurito cronico contribuisce alla cronicizzazione della malattia. La diagnosi di PN viene fatta principalmente dal punto di vista clinico se sono soddisfatti questi tre criteri principali [2–4]:

Prurito cronico per un periodo di ≥6 settimane.
Anamnesi di prurito cronico e grave e/o segni di grattamento o sfregamento ripetuto (ad esempio, escoriazioni e cicatrici)
Presenza di lesioni pruriginose e nodulari.

La gravità delle lesioni cutanee può essere valutata utilizzando il punteggio IGA. “Il prurito è da moderato a grave nella maggior parte dei pazienti”, ha riferito il relatore [1]. I siti di predilezione sono gli arti superiori e inferiori, ma può essere colpita anche la schiena. Anche il “carico della malattia” deve essere registrato durante il chiarimento diagnostico. Il carico di malattia associato alla PN è elevato, i pazienti spesso soffrono di disturbi del sonno e di sintomi depressivi, e la loro qualità di vita complessiva è compromessa.

La diatesi atopica aumenta il rischio di PN

“I noduli sono le lesioni più comuni, ma se ne trovano anche altre, come papule e placche”, dice il dottor Pereira. Il numero di lesioni pruriginose varia da poche a diverse centinaia. In generale, c’è una distribuzione bilaterale. “Normalmente si vedono i segni dei graffi”, dice il relatore. Oltre alle escoriazioni e alle crosticine, sono comprese anche la lichenificazione, l’iper- e l’ipopigmentazione [4–6]. Tipica è la rientranza delle aree interscapolari (il cosiddetto “segno della farfalla”), in quanto queste sono meno accessibili per il grattamento, soprattutto nella zona della schiena [5].

“Un altro aspetto importante è la distinzione tra dermatite atopica e prurigo nodularis”, ha spiegato il relatore. Una differenza riguarda la morfologia delle lesioni; la prurigo è caratterizzata da noduli, mentre la dermatite atopica (DA) è caratterizzata da lesioni eczematose, ma PN e DA possono coesistere nello stesso paziente [1,7]. La PN si verifica spesso nella dermatite atopica o nella diatesi cutanea atopica pronunciata [8]. Dal punto di vista istopatologico, la fibrosi cutanea e un denso infiltrato infiammatorio nel derma sono caratteristici della PN [1].

La fisiopatologia della PN è complessa

“Nella fisiopatologia, l’interazione tra cheratinociti, cellule immunitarie e nervi cutanei è molto importante”, ha spiegato il dottor Pereira. Varie cellule immunitarie, tra cui eosinofili, neutrofili, linfociti T, macrofagi e mastociti, si infiltrano nella pelle lesionata, innescando il rilascio di citochine infiammatorie e pruritogeni [9]. La pelle ha un’alta densità di fibre nervose afferenti periferiche. I segnali di prurito provenienti dalla pelle vengono trasmessi al sistema nervoso centrale [10]. Inoltre, l’interazione tra le cellule immunitarie e le fibre nervose sensoriali periferiche attivate dai neurotrasmettitori porta alla neuroinfiammazione della pelle e al prurito persistente [9]. I mediatori infiammatori rilasciati dalle cellule immunitarie includono l’interleuchina (IL)-4, che viene rilasciata dalle cellule Th2, tra gli altri. Tuttavia, IL-13 e IL-31 agiscono anche come messaggeri pro-infiammatori nella PN. Questi mediatori hanno un effetto diretto sui nervi cutanei, ma contribuiscono anche alla sensibilizzazione neuronale. “Tutti questi processi intensificano il prurito e contribuiscono alla cronicizzazione”, ha riassunto il dottor Pereira [1].

Dupilumab come nuovo faro di speranza

Le linee guida raccomandano un trattamento adeguato allo stadio del PN [14,15]. Quando le terapie che agiscono solo localmente sulla pelle trattata (ad esempio, i corticosteroidi topici e gli inibitori della calcineurina topici) raggiungono i loro limiti, è indicato un trattamento sistemico. Quest’anno Swissmedic ha concesso a Dupilumab ^(Dupixent®) un’indicazione estesa per gli adulti con PN da moderata a grave per i quali le terapie topiche prescritte non sono efficaci [11]. Dupilumab è un biologico che mira precisamente alla risposta infiammatoria e al meccanismo di sviluppo del prurito e ha dimostrato di essere efficace e sicuro negli studi clinici PRIME e PRIME 2 in 311 adulti con PN da moderato a grave [11]. Il trattamento con dupilumab 300 mg (q2w)** ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi nel prurito e nelle lesioni cutanee rispetto al placebo.

** q2w = ogni 2 settimane

Nello studio PRIME, ad esempio, il 44,0% ha ottenuto una riduzione di ≥4 punti nella Worst-Itch Numeric Rating Scale (WI-NRS) alla settimana 12 dopo il basale, rispetto al 15,8% con placebo [12]. Nel tempo, questa percentuale è aumentata notevolmente nel gruppo verum: alla settimana 24, i tassi corrispondenti erano rispettivamente del 60,0% e del 18,4%. Anche PRIME2 ha mostrato una differenza significativa in questo endpoint alla settimana 12, con il 37,2% con dupilumab rispetto al 22,0% con placebo, che si è ulteriormente accentuata alla settimana 24. I segnali di sicurezza corrispondevano al profilo di sicurezza noto di dupilumab. Un’analisi di sottogruppo ha mostrato che sia i pazienti PN atopici che quelli non atopici beneficiano del trattamento con dupilumab (Fig. 1). [1,12].

Altri candidati farmaci sono in fase di sviluppo, tra cui l’anticorpo anti-il-31 Nemolizumab. Questo anticorpo monoclonale ha dato finora risultati convincenti negli studi clinici. Ruxolitinib crema è un inibitore topico della JAK che è attualmente oggetto di studi di fase III e due inibitori orali della JAK, abrocitinib e povorcitinib, sono anch’essi in fase di sperimentazione clinica (studi di fase II) [13]. Anche la nalbuphina e il vixarelimab sono in fase di sperimentazione negli studi clinici in corso [13].

Congresso: Congresso annuale SGDV

Letteratura:

“La lunga strada verso un tema caldo”, PD Dr Simon Müller, Dupi o non dupi – questa è la nuova domanda nella prurigo nodularis, Simposio 9, Sanofi, Congresso SSDV, 06.-08.09.2023.
Pereira MP, et al; membri del gruppo EADV Task Force Pruritus. European academy of dermatology and venereology European prurigo project: consenso degli esperti sulla definizione, classificazione e terminologia della prurigo cronica. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018; 32(7): 1059-1065.
Ständer HF, et al: Algoritmo diagnostico e di trattamento per la prurigo nodulare cronica. J Am Acad Dermatol 2020; 82(2): 460-468.
Miseria L. Prurigo cronico. Br J Dermatol 2022; 187(4): 464-471.
Zeidler C, Yosipovitch G, Ständer S. Prurigo Nodularis e la sua gestione. Dermatol Clin 2018; 36(3): 189-197.
Calugareanu A, et al: Miglioramento drammatico della prurigo nodularis generalizzata con dupilumab. J Eur Acad Dermatol Venereol 2019 Aug; 33(8):e303-e304.
Satoh T, et al: Prurigo nodulare cronico associato a eczema nummulare: possibile coinvolgimento dell’infezione odontogena. Acta Derm Venereol 2003; 83(5): 376-377.
Weisshaar E, Mettang T: Diagnosi razionale del prurito. Act Dermatol 2017; 43: 139-145.
Wong LS, Yen YT. Prurigo nodulare cronico: un aggiornamento sulla patogenesi e sul trattamento. Int J Mol Sci 2022 Oct 16; 23(20): 12390.
Ringkamp M, et al: Un ruolo per le fibre nervose mielinizzate nocicettive nella sensazione di prurito. J Neurosci 2011; 31: 14841-14849.
Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 04.12.2023)
Yosipovitch G, et al.: Dupilumab in patients with prurigo nodularis: two randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials. Nat Med 2023; 29(5): 1180–1190.
Müller S, Zeidler C, Ständer S: Prurigo cronico incluso Prurigo Nodularis: nuove intuizioni e trattamenti. Am J Clin Dermatol 2023, https://doi.org/10.1007/s40257-023-00818-z
Ständer S, et al: Linea guida S2k: Diagnosi e trattamento del prurito cronico. JDDG 2022; 20: 1387-1402.
Ständer S, Pereira MP, Berger T, et al: Linea guida IFSI sulla prurigo cronica, inclusa la prurigo nodularis. Itch 2020; 5(4): e42.
doi:10.1097/itx.0000000000000042.
Wong L-S, Yen Y-T: Prurigo nodulare cronico: un aggiornamento sulla patogenesi e sul trattamento. Giornale Internazionale di Scienze Molecolari. 2022; 23(20): 12390 . www.mdpi.com/1422-0067/23/20/12390,(ultimo accesso 08.12.2023)