Le comorbidità richiedono un’attenta selezione del farmaco.

Oggi i farmaci biologici fanno parte della terapia standard per la psoriasi. Le aziende farmaceutiche stanno ricercando intensamente nuovi farmaci. Gli esperti ritengono che i nuovi biologici con un meccanismo d’azione simile a quelli già approvati siano importanti quanto i preparati che mirano ad altre aree. Una panoramica.

Per caso, i medici della New Jersey-Robert Wood Johnson Medical School negli Stati Uniti hanno scoperto il potenziale terapeutico dei prodotti biologici per la psoriasi. Una paziente di 57 anni soffriva da 15 anni della malattia di Crohn, che era diventata refrattaria al trattamento. Due settimane dopo un’infusione con l’inibitore della necrosi tumorale alfa, l’infliximab, non solo i sintomi intestinali sono migliorati drasticamente, ma anche la psoriasi [1].

In Svizzera, poco meno del 2% della popolazione soffre di psoriasi [2]. Oggi è considerata una malattia sistemica con sintomi cutanei tipici, coinvolgimento delle articolazioni e comorbidità come l’artrite reumatoide, la malattia infiammatoria intestinale, la dislipidemia, il diabete, l’obesità e l’ipertensione arteriosa [3–10]. La malattia può limitare molto la qualità della vita. I pazienti con psoriasi grave, in particolare, hanno un’aspettativa di vita più breve: muoiono da tre a quattro anni prima rispetto alle persone che non hanno la malattia della pelle, in parte a causa di sequele cardiovascolari come infarti o ictus [11]. Le comorbidità richiedono un’attenta selezione, soprattutto delle terapie sistemiche, per evitare effetti avversi e interazioni farmaco-farmaco [12].

I sintomi fisici possono essere oggettivati con dei punteggi. Negli studi clinici, di solito si utilizza l’Indice di Area e Severità della Psoriasi (PASI), che è anche utilizzato nelle linee guida ufficiali come misura della gravità. Il PASI indica l’entità dell’eritema, dell’infiltrazione e della desquamazione su testa, braccia, tronco e gambe. PASI 50, 75 o 90 indica la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del PASI di almeno il 50%, 75% o 90% in un determinato momento. Per valutare l’efficacia di un nuovo farmaco, di solito è richiesta una riduzione minima del 75% del PASI (PASI 75) entro dodici o 16 settimane. “Ma bisogna sempre considerare la qualità della vita”, afferma Alexander Navarini, MD, dermatologo presso la Clinica della Psoriasi dell’Ospedale Universitario di Zurigo e attualmente Senior Visiting Research Fellow presso il King’s College di Londra. Questo può essere registrato con questionari standardizzati, come il “Dermatology Life Quality Index” (DLQI).

La regola del 10 aiuta a valutare la gravità

Come base, il trattamento è con basi di pomata senza farmaci, urea (3-10%), acido salicilico (3-10%) e corticosteroidi, spesso in combinazione con derivati della vitamina D3, inibitori della calcineurina e, in ospedale, con ditranolo. Tuttavia, ci sono pochi studi validi che hanno testato l’efficacia di questi topici in condizioni controllate e comparative. “Per la psoriasi lieve, le terapie topiche sono sufficienti”, afferma il Prof. Wolf-Henning Boehncke, MD, Primario del Dipartimento di Dermatologia dell’Ospedale Universitario di Ginevra. “Nella psoriasi da moderata a grave, tuttavia, il paziente ha bisogno di una terapia foto- o sistemica. Come linea guida per il grado di gravità, il dermatologo raccomanda la cosiddetta regola del 10: la psoriasi moderata è presente quando è colpito almeno il 10% della superficie corporea, il PASI è almeno 10 o la qualità di vita è massicciamente limitata, cioè si misura un DLQI almeno pari a 10. “Quando si prende in considerazione la terapia sistemica, bisogna considerare anche altri aspetti, ad esempio se il paziente presenta gravi alterazioni delle unghie”, spiega il Prof. Boehncke.

Una volta stabilito che il paziente ha una psoriasi almeno moderata, le due domande successive più importanti sono la velocità con cui la terapia dovrebbe funzionare e se le articolazioni sono interessate. Per esempio, l’eritroderma richiede un inizio d’azione più rapido rispetto alla psoriasi a placche marcata ma ampiamente stabile. Con la fototerapia UV-B, il 50-75% dei pazienti raggiunge un PASI 75, con la PUVA il 75-100% delle persone colpite (linea guida AWMF). La fototerapia non è una terapia a lungo termine a causa dell’impegno richiesto e degli effetti collaterali a lungo termine.

Personalizzare la terapia sistemica 

Sono disponibili diversi preparati per la terapia sistemica (Fig. 1). “Cerco di prendere in considerazione il maggior numero possibile di fattori e di fare una selezione su misura per il profilo del paziente, cioè offro una medicina personalizzata”, dice il dottor Navarini. “Abbiamo la massima esperienza con il metotrexato (MTX). Se il paziente lo tollera bene e non ci sono controindicazioni, mi piace usarlo come farmaco a lungo termine”. L’acido fumarico, noto da tempo, potrebbe essere preso in considerazione se qualcuno preferisce essere trattato con compresse invece che con iniezioni sottocutanee di MTX. Tuttavia, l’acido fumarico provoca relativamente spesso effetti collaterali come vampate, nausea, diarrea o mal di testa. Entrambi i farmaci fanno effetto solitamente entro otto-dodici settimane. “Se desidera un successo terapeutico più rapido, può provare la ciclosporina”, dice il dottor Navarini. Tuttavia, questo è associato a un numero ancora maggiore di effetti collaterali, come l’ipertensione o la disfunzione renale, e quindi è possibile solo come terapia a breve termine.

Se questi preparati non sono d’aiuto, il dermatologo consiglia i prodotti biologici. “Complessivamente causano meno effetti collaterali e sono più comodi da usare, ma sono anche molto più costosi”. Quale biologico utilizzare dipende da molti fattori (Tab. 1). Per i pazienti in sovrappeso con coinvolgimento articolare, l’infliximab, ad esempio, è una buona scelta. Se è prevedibile che il paziente interrompa la terapia per diversi mesi, il dottor Navarini raccomanda piuttosto l’etanercept. “Durante l’interruzione della terapia, vengono prodotti anticorpi contro i biologici che si legano al farmaco – quindi l’efficacia del farmaco diminuisce.  dopo”, spiega il dottor Navarini. Si sviluppano anche anticorpi contro l’etanercept, ma questo non inattiva il farmaco. Un’alternativa è quella di combinare l’infliximab con il MTX – questo dovrebbe anche impedire la produzione di anticorpi.

L’inibitore del TNF-alfa golimumab è approvato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva, quando il paziente ha avuto una risposta inadeguata alla precedente terapia antireumatica di base. Attualmente non ci sono studi registrati che analizzino il golimumab da solo nella psoriasi a placche cronica. “Presumo che golimumab non sarà approvato per l’indicazione della psoriasi cutanea”, afferma il Prof. Boehncke. “Le aziende sono probabilmente consapevoli che, dati i rapidi sviluppi in questo campo, il successo commerciale è dubbio”. L’inibitore del TNF certolizumab è attualmente in fase di sperimentazione negli studi di fase II e III. Oltre a questi inibitori del TNF, sono attualmente in fase di sperimentazione clinica anche diversi preparati con altri meccanismi d’azione, e alcuni potrebbero essere approvati nei prossimi anni. Da un lato, si tratta di ulteriori biologici, come gli antagonisti dell’IL-17 o dell’IL-23 e le cosiddette piccole molecole.

Il ricercatore sulla psoriasi Navarini considera particolarmente promettenti i farmaci che hanno come bersaglio l’IL-17 o l’IL-23 (vedi intervista). “L’antagonista puro dell’IL-23, che a differenza di ustekinumab inibisce esclusivamente l’IL-23, sembra entusiasmante, ma è ancora in fase di sviluppo iniziale. Si spera che gli antagonisti dell’IL-17 vengano approvati presto e potrebbero essere una buona alternativa agli inibitori del TNF”. Il Prof. Boehncke sospetta che le aziende farmaceutiche siano attualmente esitanti nelle loro richieste di approvazione di prodotti biologici. “È difficile valutare se questi farmaci abbiano buone possibilità di vendita in considerazione dei biologici già approvati”, afferma il Prof. Boehncke. Dal punto di vista del medico, tuttavia, è auspicabile avere a disposizione il maggior numero possibile di prodotti biologici, anche se hanno gli stessi meccanismi d’azione. “Passare a un altro biologico potrebbe essere una buona via d’uscita se il corpo produce anticorpi neutralizzanti”. Le nuove piccole molecole interrompono diverse vie di segnalazione intracellulare che coinvolgono, ad esempio, la Janus chinasi, la proteina chinasi-C o la fosfodiesterasi-4. “Il fascino delle piccole molecole risiede principalmente nel fatto che possono essere assunte come compresse”, afferma il Prof. Boehncke. Non sono più efficaci dei biologici e se sono più sicuri può essere chiarito solo attraverso un’osservazione a lungo termine. “Purtroppo, le piccole molecole saranno probabilmente costose quanto i prodotti biologici.

Il dermatologo non riesce a immaginare come la psoriasi possa essere curata nei prossimi decenni. “Ma abbiamo già la possibilità di trattare molti pazienti in modo che non siano più limitati da questa malattia e abbiano una qualità di vita quasi illimitata – simile a una buona terapia per il diabete”. I medici di base dovrebbero esaminare tutti i pazienti affetti da psoriasi per verificare il coinvolgimento delle articolazioni. “Il trattamento precoce dell’artrite psoriasica può prevenire i danni strutturali e la perdita di funzionalità. È anche importante cercare le comorbidità e trattarle adeguatamente. Il Prof. Boehncke vorrebbe che la psoriasi fosse considerata più seriamente come una malattia seria. “La cura dei pazienti con psoriasi è costosa, ma l’uso di biologici costosi è ben giustificato in alcuni casi”.

Letteratura:

1. Oh CS, Das KM, Gottlieb AB: Il trattamento con l’anticorpo monoclonale antitumorale del fattore di necrosi alfa riduce drasticamente l’acività clinica delle lesioni della psoriasi . J Am Acad Dermatol 2000; 42: 829-830.
2. Ivanova K, et al: Psoriasi. Patogenesi, comorbidità cliniche. Switzerland Med Forum 2012; 12(20-21): 410-415.
3. Augustin M, Reich K, Glaeske G, Schaefer I, Radtke M: Co-morbilità e prevalenza legata all’età della psoriasi: analisi dei dati dell’assicurazione sanitaria in Germania. Acta Derm Venereol 2010; 90: 147-151.
4. Mrowietz U, Elder JT, Barker J: L’importanza delle associazioni di malattia e della terapia concomitante per la gestione a lungo termine dei pazienti affetti da psoriasi. Archivi di Ricerca Dermatologica 2006; 298: 309-319
5. Mallbris L, Akre O, Granath F, Yin L, Lindelöf B, Ekbom A, Stahle-Bäckdahl M: Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare nei pazienti psoriasici ricoverati ma non in quelli ambulatoriali. Eur J Epidemiol 2004; 19: 225-230
6. Gelfand JM, Neimann AL, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB: Rischio di infarto miocardico nei pazienti con psoriasi. JAMA 2006; 296: 1735-1741.
7. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, Giannetti A, Girolomoni G: Prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con psoriasi: uno studio caso-controllo su base ospedaliera. British Journal of Dermatology 2007; 157: 68-73.
8. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL: Il rischio di mortalità nei pazienti con psoriasi: risultati di uno studio basato sulla popolazione. Archivi di Dermatologia 2007; 143: 1493-1499.
9. Sommer DM, Jenisch S, Suchan M, Christophers E, Weichenthal M: Aumento della prevalenza della sindrome metabolica nei pazienti con psoriasi da moderata a grave. Archivi di Ricerca Dermatologica 2006; 298: 321-328.
10. Ludwig RJ, Herzog C, Rostock A, Ochsendorf FR, Zollner TM, Thaci D, Kaufmann R, Vogl TJ, Boehncke WH: Psoriasi: un possibile fattore di rischio per lo sviluppo della calcificazione coronarica. British Journal of Dermatology 2007; 156: 271-276.
11. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD, Kurd SK, Shin DB, Wang X, Margolis DJ, Strom BL: Il rischio di mortalità nei pazienti con psoriasi: risultati di uno studio basato sulla popolazione. Archivi di Dermatologia 2007; 143: 1493-1499.
12. Gerdes S, Mrowietz U: Impatto delle comorbidità sulla gestione della psoriasi. Curr probl dermatol 2009; 38: 21-36.
13. Laws PM, Young HS: Strategie di trattamento sistemico attuali ed emergenti per la psoriasi Linea guida AWMF sulla psoriasi.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2013, numero 1; 26-28