Le sostanze che espandono la coscienza come nuove possibilità per la terapia

I disturbi affettivi e le malattie legate allo stress rappresentano una sfida globale crescente per l’assistenza sanitaria e causano costi socio-economici in aumento. Una percentuale considerevole di pazienti non risponde o risponde solo temporaneamente alla strategia di trattamento con psicofarmaci convenzionali. Da qualche anno, l’uso clinico-sperimentale di sostanze psicoattive è stato sempre più studiato.

I disturbi affettivi e le malattie legate allo stress rappresentano una sfida globale crescente per l’assistenza sanitaria e causano costi socioeconomici crescenti a causa della loro diffusione epidemica [1]. La strategia di trattamento con gli psicofarmaci convenzionali è essenzialmente orientata alla sostanza; ad esempio, la modalità d’azione degli antidepressivi si basa principalmente sull’aumento delle concentrazioni cerebrali di serotonina o noradrenalina. Oltre all’insorgenza ritardata dell’azione e ai notevoli effetti collaterali, una percentuale considerevole di pazienti non risponde o risponde solo temporaneamente a questa sostituzione farmacologica [2].

In evidenza: Sostanze psicoattive serotoninergiche e glutammatergiche ad azione rapida

Nella neuropsicofarmacologia sperimentale, sono quindi sempre più ricercati nuovi approcci terapeutici innovativi che utilizzano sostanze psicoattive glutammatergiche e serotoninergiche come la ketamina, la psilocibina, l’MDMA, l’LSD e l’ayahuasca, che mostrano un inizio d’azione più rapido ed effetti più duraturi nell’ambito di poche somministrazioni [3–5]. Negli ultimi dieci anni, ad esempio, l’anestetico dissociativo ketamina ha dimostrato in diversi studi randomizzati e controllati di avere una rapida insorgenza e una durata di diversi giorni di effetto antidepressivo nella depressione unipolare, bipolare e resistente al trattamento, dopo una singola somministrazione endovenosa [6]. I primi studi clinici pilota dimostrano che la psilocibina, il principio attivo dei funghi allucinogeni , mostra anche effetti antidepressivi rapidi e duraturi [7] e può sostenere l’astinenza da nicotina o alcol come coadiuvante [8,9]. Nel campo delle “cure palliative”, l’ansia esistenziale e la depressione nelle malattie fisiche in pericolo di vita possono essere alleviate con l’LSD o la psicoterapia assistita dalla psilocibina [10–12]. Inoltre, la sostanza serotoninergica prevalentemente empatogena MDMA mostra un sollievo duraturo dei sintomi del PTSD dopo solo 2-3 trattamenti [13]. L’Associazione Multidisciplinare per gli Studi Psichedelici (MAPS) sta attualmente lanciando studi di Fase III per indagare l’efficacia e la potenziale approvazione della FDA dell’MDMA per il trattamento del PTSD [14]. Anche in Svizzera, dal 1988 al 1993, i terapeuti della Società Medica Svizzera per la Terapia Psicolitica (SÄPT) hanno ottenuto una licenza eccezionale dall’Ufficio Federale della Sanità Pubblica (BAG) per effettuare terapie psicolitiche con le sostanze MDMA e LSD nei loro studi. Durante questi cinque anni, sono stati trattati circa 170 pazienti, che si sono sottoposti a un totale di poco più di mille sedute di una giornata intera, con risultati terapeutici prevalentemente positivi [15].

Ayahuasca: dalla medicina indigena alla preparazione di studi clinici

Oltre all’LSD, all’MDMA, alla ketamina e alla psilocibina, c’è anche un crescente interesse in tutto il mondo per l’ayahuasca, una preparazione vegetale tradizionale dell’Amazzonia che è stata usata ritualmente nella medicina indigena per secoli e che viene sempre più spesso assunta al di fuori dei contesti indigeni per lo sviluppo personale e la prevenzione della salute. Oltre a numerosi resoconti aneddotici, negli ultimi mesi sono stati pubblicati sempre più studi sull’ayahuasca, che suggeriscono effetti positivi clinicamente rilevanti nel trattamento dei disturbi d’ansia, della depressione, della dipendenza e dei disturbi da stress e trauma. [16]. Grazie alla maggiore chiarezza mentale, alla flessibilità cognitiva e alla capacità di introspezione emotiva approfondita rispetto alla coscienza di tutti i giorni, l’ayahuasca potrebbe rivelarsi utile in futuro anche come coadiuvante fitoterapico per il supporto orientato al processo della psicoterapia. [17].

L’ayahuasca contiene gli agenti psicotropi dimetil-triptamina (DMT) e β-carboline (inibitori MAO), che mostrano effetti rapidi sul sistema della serotonina e promuovono la neuroplasticità [16]. La DMT potrebbe essere rilevata anche a livello endogeno nel corpo umano come analogo strutturale della serotonina, ma il suo ruolo fisiologico non è ancora stato adeguatamente chiarito.

I risultati preclinici suggeriscono che la DMT, come “adattogeno” neuroprotettivo e immunomodulatore, contrasta gli effetti negativi dello stress cronico sul sistema immunitario e nervoso, e quindi potrebbe migliorare la resilienza allo stress quando viene assunta come componente dell’ayahuasca [16]. Gli psichedelici serotoninergici come l’LSD, la psilocibina o la DMT agiscono prevalentemente come agonisti dei recettori 5-HT2A sui neuroni piramidali glutammatergici e aumentano l’eccitabilità della corteccia prefrontale.

È interessante notare che la ketamina aumenta anche la neurotrasmissione glutammatergica attraverso la stimolazione dei recettori NMDA, promuovendo così anche la plasticità sinaptica, che è associata all’efficacia antidepressiva [3]. L’aumento della connettività cerebrale globale sotto l’influenza degli psichedelici consente una maggiore integrazione globale dell’elaborazione delle informazioni neuronali e quindi porta ad un’accelerazione delle transizioni di fase e dei processi di trasformazione [4].

Cambiamento di paradigma dalla terapia basata sulla sostituzione a quella basata sulla trasformazione

Grazie alla loro modalità d’azione unica, le sostanze psicotrope come la ketamina, la psilocibina, l’MDMA, l’LSD e la DMT/ayahuasca possono essere raggruppate in una nuova classe di psicofarmaci glutammatergici e serotoninergici con proprietà antidepressive rapide e psicointegrative potenzialmente durature. L’approccio terapeutico si basa meno sulla sostituzione farmacologica a lungo termine dei neurotrasmettitori e più su un cambiamento rapido e duraturo dei circuiti di controllo neuronale disfunzionali. L’obiettivo di questa terapia basata sulla trasformazione è quello di portare il paziente da uno stato di coscienza subottimale a uno stato più adattivo, che può essere ulteriormente stabilizzato attraverso una psicoterapia concomitante. Le proprietà psicotrope di queste sostanze non rappresentano un effetto collaterale, ma possono essere utilizzate terapeuticamente in modo mirato. Ad esempio, è stato dimostrato che l’intensità dell’autoeliminazione sperimentata positivamente (la cosiddetta “esperienza di picco”) modula gli effetti terapeutici sotto l’influenza della psilocibina [4]. Tali esperienze trasformative possono essere raggiunte attraverso varie tecniche di coscienza, come l’eccitazione ergotropica (ad esempio, l’estasi, gli psichedelici) o la calma trofotropica (ad esempio, la trance, la meditazione). In questo contesto, gli stati indotti farmacologicamente (ad esempio, ketamina, psilocibina o ayahuasca) presentano la stessa biosegnatura neuronale dei metodi non farmacologici (ad esempio, la meditazione): La connettività e l’attività nelle aree cerebrali che mediano l’elaborazione delle informazioni autoreferenziali diminuisce in seguito allo stato di coscienza espansa, aprendo nuove finestre di plasticità per la trasformazione psicoterapeutica [4]. Attraverso l’esperienza degli stati di coscienza espansi, i pazienti riacquistano un pezzo di competenza della coscienza, ossia liberarsi da spazi di coscienza disfunzionali attraverso una maggiore flessibilità cognitiva. Il metodo assomiglia a una terapia di esposizione radicale: solo chi affronta la totalità dei propri stati di coscienza impara a muoversi di nuovo al loro interno con maggiore fiducia e senza paura attraverso esperienze correttive.

Molti sintomi psichiatrici derivano da traumi infantili e disturbi dell’attaccamento, che limitano le capacità relazionali successive e aumentano la vulnerabilità ai disturbi mentali a causa della ridotta resilienza allo stress. Soprattutto quando i primi traumi sono nell’area pre-verbale, spesso rimangono difficili da raggiungere attraverso la psicoterapia cognitivo-comportamentale conversazionale, e gli approcci terapeutici per alleviare i sintomi tendono ad avere un carattere palliativo. Soprattutto per questo gruppo di pazienti, la psicoterapia basata sulla trasformazione, che include gli stati alterati di coscienza, potrebbe migliorare l’integrazione emotivo-cognitiva, nella misura in cui questi pazienti imparano a costruire di nuovo l’accettazione di sé e la cura di sé, non solo attraverso la ristrutturazione cognitiva, ma sulla base di esperienze di coscienza correttive e focalizzate sulle emozioni, supportate farmacologicamente, al fine di rompere i modelli di comportamento autodistruttivi. Si presume che l’effetto centrale delle sostanze psicoattive serotoninergiche sia quello di aumentare la connessione empatica con se stessi, con gli altri esseri umani e con l’ambiente, contribuendo così a un miglioramento generale dell’omeostasi relazionale [18].

Benefici, rischi e limiti della psicoterapia assistita da sostanze.

Negli studi clinici precedenti, le sostanze psicoattive serotoninergiche e glutammatergiche hanno mostrato una buona efficacia con una tollerabilità relativamente buona. A causa dell’effetto altamente sensibile al contesto di queste sostanze, è essenziale garantire un set (stato interiore) e un setting (ambiente) adeguati. I contesti psicoterapeutici individuali o di piccolo gruppo si sono dimostrati efficaci, con la maggior parte dei pazienti che si concentrano sull’esperienza interiore e ricevono una guida di supporto. Durante la fase di integrazione, l’esperienza può essere elaborata psicoterapeuticamente a intervalli, per stabilizzare ulteriormente le esperienze correttive della coscienza. L’uso a basso rischio di sostanze psicotrope può quindi essere garantito in un ambiente controllato. Come per qualsiasi intervento medico, è necessario ottenere prima un’accurata informazione, un’analisi dei rischi e dei benefici e il consenso informato. Gli stati di coscienza alterati indotti farmacologicamente possono anche scatenare in modo acuto l’ansia, il panico o le sensazioni di perdita di controllo e di realtà, a causa della loro insolita intensità, se il paziente è predisposto ad essi. Pertanto, i trattamenti devono sempre essere eseguiti sotto la supervisione medico-psicoterapeutica e dopo un attento screening dei pazienti.

La terapia assistita da sostanze è controindicata nei casi di suicidalità acuta, instabilità emotiva o predisposizione alla psicosi. Poiché le sostanze psicoattive serotoninergiche e glutammatergiche possono aumentare temporaneamente la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca, si raccomanda uno screening cardiaco preliminare e un monitoraggio regolare dei segni vitali durante la seduta. Bisogna anche prestare attenzione alle interazioni rilevanti con i farmaci esistenti: I farmaci antiglutamatergici e GABAergici (ad esempio, antiepilettici, benzodiazepine), gli oppioidi e gli SSRI di solito attenuano l’effetto degli psichedelici serotoninergici, mentre gli inibitori MAO contribuiscono ad un aumento imprevedibile dell’effetto e sono quindi controindicati a causa del rischio di sindrome da serotonina. Dal punto di vista tossicologico, le sostanze psicoattive glutammatergiche e serotoninergiche sono considerate sufficientemente sicure ai dosaggi e alle frequenze di trattamento abituali nel contesto terapeutico.

La maggior parte degli psichedelici serotoninergici sono classificati come narcotici non commerciabili; il loro uso clinico è soggetto all’autorizzazione dei comitati etici cantonali per i progetti di ricerca e dell’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP) per le prove sperimentali di guarigione individuale, e per il momento è possibile solo nell’ambito di licenze speciali. La ketamina può essere prescritta come terapia off-label per il trattamento della depressione resistente al trattamento, sotto stretto controllo medico, grazie al suo stato di approvazione e alle prove scientifiche. A differenza dei narcotici comunemente prescritti, come le benzodiazepine e gli oppiacei, le sostanze psicoattive serotoninergiche non presentano il rischio di sviluppare dipendenza. Contrariamente alle ipotesi precedenti, non è stato possibile confermare che la prevalenza nell’arco della vita dell’uso di psichedelici sia associata a un aumento del rischio di comparsa di quadri clinici psichiatrici; al contrario, è stata dimostrata una significativa riduzione dei pensieri e dei tentativi di suicidio nelle persone che fanno regolarmente uso di psichedelici [19]. Il rischio di effetti collaterali a lungo termine è ridotto anche dal numero irregolare e limitato di trattamenti, che presenta anche vantaggi economici per la salute. Tuttavia, poiché la maggior parte dei principi attivi e dei preparati non sono brevettabili, gli incentivi per la ricerca industriale e lo sviluppo farmaceutico nel campo delle sostanze psicotrope serotoninergiche diminuiscono.

Conclusione

In sintesi, le sostanze psicotrope serotoninergiche e glutammatergiche potrebbero rivelarsi un’opzione terapeutica innovativa come coadiuvante della psicoterapia in una strategia di trattamento più orientata alla trasformazione per i disturbi affettivi, le dipendenze, i traumi e i disturbi legati allo stress. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi controllati randomizzati su campioni rappresentativi per dimostrare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia terapeutica, nonché i biomeccanismi di questi approcci terapeutici sperimentali in popolazioni di pazienti adatte ad essi.

Messaggi da portare a casa

L’uso clinico-sperimentale di sostanze psicoattive è stato oggetto di una crescente ricerca scientifica negli ultimi anni.
I disturbi da dipendenza, le conseguenze dello stress e dei traumi, nonché i disturbi d’ansia e la depressione in presenza di malattie fisiche pericolose per la vita sono attualmente le indicazioni meglio valutate per la psicoterapia assistita con sostanze psicoattive serotoninergiche.
L’approccio terapeutico con le sostanze psicoattive non si basa su una sostituzione farmacologica prolungata dei neurotrasmettitori, ma mira, come paradigma orientato alla trasformazione, al rapido cambiamento dei circuiti di controllo neuronale disfunzionali.
Le sostanze psicoattive mostrano un profilo di sicurezza relativamente buono e una buona tollerabilità in un contesto clinico-sperimentale o scientifico controllato.
Il trattamento sperimentale con sostanze non commercializzabili è soggetto all’autorizzazione dei comitati etici cantonali e dell’UFSP e inizialmente è possibile solo in contesti scientificamente controllati nell’ambito di licenze speciali.

Letteratura:

Schuler D, et al.: Salute mentale in Svizzera. Monitoraggio 2016 (Rapporto Obsan 72). Neuchâtel: Osservatorio svizzero della salute, 2016.
Kirsch I, et al: Gravità iniziale e benefici antidepressivi: una meta-analisi dei dati presentati alla Food and Drug Administration. PLoS Med 2008 Feb; 5(2): e45.
Vollenweider FX, Kometer M: La neurobiologia delle droghe psichedeliche: implicazioni per il trattamento dei disturbi dell’umore. Nat Rev Neurosci 2010 Sep; 11(9): 642-651.
Nichols DE, Johnson MW, Nichols CD: Gli psichedelici come farmaci: un nuovo paradigma emergente. Clin Pharmacol Ther 2017 Feb; 101(2): 209-219.
Majić T, et al: Psicoterapia con somministrazione adiuvante di sostanze psicoattive serotoninergiche – possibilità e ostacoli. Fortschr Neurol Psychiatr 2017 Jul; 85(7): 383-392.
Murrough JW, Abdallah CG, Mathew SJ: Prendere di mira la segnalazione del glutammato nella depressione: progressi e prospettive. Nat Rev Drug Discov. Nature Research 2017 Jul; 16(7): 472-486.
Carhart-Harris RL, et al: Psilocibina con supporto psicologico per la depressione resistente al trattamento: uno studio di fattibilità in aperto. The Lancet Psychiatry 2016; 3(7): 619-627.
Johnson MW, et al: Studio pilota dell’agonista 5-HT2AR psilocibina nel trattamento della dipendenza da tabacco. Journal of Psychopharmacology 2014 Oct; 28(11): 983-992.
Bogenschutz MP, et al: Trattamento assistito con psilocibina per la dipendenza da alcol: uno studio proof-of-concept. J Psychopharmacol 2015 Mar; 29(3): 289-299.
Gasser P, Kirchner K, Passie T: Psicoterapia assistita da LSD per l’ansia associata a una malattia pericolosa per la vita: uno studio qualitativo degli effetti soggettivi acuti e prolungati. J Psychopharmacol SAGE Publications 2015 Jan; 29(1): 57-68.
Ross S, et al: Riduzione rapida e sostenuta dei sintomi dopo il trattamento con psilocibina per l’ansia e la depressione nei pazienti con cancro in pericolo di vita: uno studio randomizzato controllato. Journal of Psychopharmacology 2016 Nov; 30(12): 1165-1180.
Griffiths RR, et al: La psilocibina produce una diminuzione sostanziale e sostenuta della depressione e dell’ansia nei pazienti con cancro in pericolo di vita: uno studio randomizzato in doppio cieco. J Psychopharmacol 2016 Dec; 30(12): 1181-1197.
Mithoefer MC, et al: La sicurezza e l’efficacia della psicoterapia assistita da {+/-}3,4-metilendiossimetanfetamina in soggetti con disturbo da stress post-traumatico cronico, resistente al trattamento: il primo studio pilota randomizzato e controllato. J Psychopharmacol SAGE Publications 2011 Apr; 25(4): 439-452.
Yazar-Klosinski BB, Mithoefer MC: Potenziali usi psichiatrici dell’MDMA. Clin Pharmacol Ther 2017 Feb; 101(2): 194-196.
Gasser P. La psicoterapia psicolitica in Svizzera dal 1988 al 1993. ARCHIVES SUISSES DE NEUROLOGIE ET DE PSYCHIATRIE 147 (1996): 59-66.
Frecska E, Bokor P, Winkelman M: Le potenzialità terapeutiche dell’Ayahuasca: possibili effetti contro varie malattie della civiltà. Front Pharmacol Frontiers 2016; 7(e42421): 35-17.
Labate BC, Cavnar C (Eds): L’uso terapeutico dell’Ayahuasca. Springer Berlin Heidelberg; 2013.
Carhart-Harris RL, et al: Psichedelici e connessione. Psicofarmacologia. Psicofarmacologia 2017 agosto; 29(4) :1-4.
Johansen PO, Krebs TS: Gli psichedelici non sono collegati a problemi di salute mentale o a comportamenti suicidi: uno studio di popolazione. Journal of Psychopharmacology 2015 Mar; 29(3): 270-279.