L’era dei biologici – un giro d’orizzonte attraverso decenni di ricerca significativi

Lo sviluppo di farmaci biologici altamente efficaci è stato preceduto da sforzi di ricerca durati diversi decenni. I progressi nelle analisi immunopatogenetiche e genetiche molecolari hanno contribuito in modo significativo alla generazione di questi innovativi sistemi terapeutici. La Guenter Goerz Memorial Lecture, in occasione della riunione annuale del Working Group for Dermatological Research di quest’anno, è stata dedicata a questo argomento e ha spaziato dalle pietre miliari della ricerca sulla psoriasi ai biologici oggi disponibili.

Le prove cliniche e sperimentali hanno portato a scoprire che la psoriasi è una malattia infiammatoria della pelle geneticamente predisposta e immuno-mediata. (Fig. 1). Il fatto che le cellule T giochino un ruolo nella patogenesi della psoriasi è diventato sempre più chiaro nel corso degli anni, ha spiegato il Prof. Wolf-Henning Boehncke, MD, Primario del Dipartimento di Dermatologia, Hôpitaux Universitaires de Genève [1]. Il trattamento di successo dei pazienti affetti da psoriasi con la ciclosporina, un immunosoppressore che inibisce la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine, è stata la prima prova clinica di un possibile ruolo delle cellule T nella patogenesi della psoriasi [2,3]. Anche altri farmaci che mirano alle cellule T, come gli anticorpi monoclonali anti-CD4 e l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA4), hanno dimostrato una significativa efficacia terapeutica nel trattamento della psoriasi [4–6]. Un precedente studio in vitro ha dimostrato che le cellule T CD4+ attivate dalle lesioni psoriasiche possono aumentare la proliferazione dei cheratinociti attraverso la secrezione di interferone-γ(IFN-γ)8 , e l’istituzione di un modello di trapianto xenogenico nei topi conferma ulteriormente l’importanza delle cellule T nella psoriasi [4–6].

Scoperta di autoantigeni rilevanti per la psoriasi

La scoperta che la psoriasi è una malattia autoimmune mediata dalle cellule T solleva l’importante questione di come vengono attivate le cellule T patogene durante il decorso della malattia. Per qualche tempo, si è pensato che il peptide antimicrobico LL37, che è sovraespresso nella pelle psoriasica, giocasse un ruolo in questo processo. Tuttavia, i ricercatori sono riusciti a fornire prove empiriche solo pochi anni fa. In un articolo del 2014 pubblicato su Nature Communication Lande et al. hanno riferito che la sovraespressione cronica di LL37 causa un’attivazione sostenuta mediata dall’acido nucleico di questi recettori, con conseguente maturazione delle cellule dendritiche (DC) [7]. Da allora, oltre a LL-37, sono stati scoperti altri tre autoantigeni rilevanti per la psoriasi: catelicidina, ADAMTSL5, PLA2G4D e cheratina-17. In numerosi pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave, sono state rilevate cellule T autoreattive contro questi autoantigeni [8].

I linfociti T come fattore scatenante della malattia della psoriasi

Il ruolo importante dei linfociti T è stato dimostrato in un modello di trapianto xenogenico [9,10]. L’osservazione che gli innesti di pelle non lesionale di pazienti affetti da psoriasi in topi immunodeficienti hanno portato allo sviluppo spontaneo del fenotipo cutaneo lesionale è stata presa come prova della presenza di cellule T di memoria residenti nei tessuti (TRM) [11]. Oltre agli anticorpi anti-CD4 e all’immunoglobulina antigene-4 associata ai linfociti T, sono stati sviluppati due agenti che inibiscono le funzioni delle cellule T, efalizumab e alefacept [2]. Efalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega alla subunità CD11a di LFA-1 (Lymphocyte Function-associated antigen-1), che si trova sulla superficie dei linfociti. Efalizumab è stato approvato in Svizzera e nell’UE nel 2004. Tuttavia, il farmaco biologico è stato ritirato dal mercato per diversi anni a causa di un’avvertenza emessa dalla FDA in merito ai rischi di infezione, come la sepsi batterica, la meningite virale, la micosi invasiva e la leucoencefalopatia multifacciale progressiva [2]. Alefacept è una proteina di fusione ricombinante costituita da parti della molecola di segnalazione LFA3 delle cellule presentanti l’antigene e dall’anticorpo IgG1 [2]. Alefacept impedisce a LFA3 di legarsi alle cellule T di memoria attivate, che sono coinvolte nello sviluppo della psoriasi. Alefacept è stato approvato negli Stati Uniti nel 2003, ma non è più commercializzato dal 2011. Ad oggi, il farmaco biologico non ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio nell’UE.

Importanza fisiopatologica dell’asse IL-23/Th17

Il fatto che l’asse interleuchina (IL)-23/cellule helper (Th)17 svolga un ruolo importante nella fisiopatologia della psoriasi e dell’artrite psoriasica è una scoperta importante [14]. Ma inizialmente si pensava che la psoriasi coinvolgesse una risposta Th1 guidata dalle citochine IFNγ e IL-12 [15]. Tuttavia, la mancanza di efficacia delle terapie anti-IFNγ per il trattamento della psoriasi [16] ha parlato a sfavore. Quando è stata scoperta una maggiore espressione di p40 nelle lesioni della psoriasi, ciò ha portato alla conclusione iniziale che l’espressione di IL-12 è aumentata nella psoriasi [17]. Tuttavia, quando in seguito è stato dimostrato che la subunità p40 dell’IL-12 si trova anche nell’IL-23 [18], il dottor Lee e colleghi hanno potuto dimostrare che l’aumento dell’espressione di p40 nella pelle psoriasica era dovuto all’IL-23 e non all’IL-12 [17,19]. Poiché l’IL-23 è coinvolta nell’asse Th17, mentre l’IL-12 guida lo sviluppo delle cellule Th1, l’asse immunitario IL-23/Th17 è stato considerato centrale nella patogenesi della psoriasi [18,20]. Oltre a questo, l’IL-23, il fattore di necrosi tumorale (TNF)-α e l’IL-17 sono stati identificati come citochine patogeneticamente significative nella psoriasi. L’IL-23 ha un effetto regolatore sul mantenimento delle cellule Th17, mentre l’IL-17 e il TNF-α mediano le funzioni effettrici delle cellule immunitarie innate e adattative.

Biologici altamente efficaci: un risultato moderno

La prima generazione di biologici per il trattamento della psoriasi che ha avuto come obiettivo le citochine si è concentrata sul TNF-α [21]. Tuttavia, gli inibitori del TNF-α sono noti fattori di rischio per gravi infezioni del tratto respiratorio inferiore o infezioni della pelle e dei tessuti molli. Ustekinumab, un altro inibitore dell’interleuchina, è stato immesso sul mercato nel 2009 (UE) e nel 2010 (CH). Ustekinumab ha come bersaglio la subunità proteica comune p40 di IL-12 e IL-23 e blocca la segnalazione dei loro recettori corrispondenti. Nello studio ACCEPT pubblicato nel 2010, ustekinumab si è dimostrato superiore all’inibitore del TNF-α etanercept. I tassi di risposta PASI75 e PASI90 alla settimana 12 sono stati rispettivamente del 73% e del 44% con ustekinumab, rispetto al 56% e al 23%, rispettivamente, dei pazienti trattati con etanercept. [29]. Tuttavia, negli studi di confronto tra ustekinumab e gli inibitori dell’IL-17 secukinumab, brodalumab e ixekizumab, l’inibitore dell’IL-12/23 ha mostrato un’efficacia terapeutica significativamente inferiore. [21]. L’approvazione degli inibitori dell’IL-17 è stata seguita da quella degli inibitori dell’IL-23, guselkumab, risankizumab e tildrakizumab. Nello studio CLEAR pubblicato nel 2017, il secukinumab è stato confrontato testa a testa con ustekinumab [22]. In un campione di 676 soggetti randomizzati, l’inibitore dell’IL-17A è risultato significativamente superiore all’ustekinumab alla settimana 52 in termini di tassi di risposta PASI-90 (76% vs 61%) e IGA 0/1** (80% vs 65%) (entrambi p<0,0001). Uno studio testa a testa di secukinumab (n=514) vs guselkumab (n=534) è stato lo studio ECLIPSE pubblicato nel 2019 [23]. Il trattamento con l’inibitore dell’IL23p19 ha comportato una percentuale significativamente più alta di raggiungimento di una risposta PASI90 alla settimana 48 rispetto al secukinumab (84% vs 70%; p<0,0001). Negli studi con confronti indiretti tra tildrakizumab e guselkumab, nessuno dei due agenti si è dimostrato superiore o inferiore [30]. Sempre nel 2021, è stato pubblicato un confronto testa a testa tra bimekizumab (n=373) e secukinumab (n=370) [24]. Bimekizumab (doppia inibizione di IL17A e IL17F) non è stato né superiore né inferiore a secukinumab (anti-IL17A).

** IGA= Investigator’s Global Assessment (0=senza aspetto, 1=quasi senza aspetto)

Congresso: Assemblea annuale ADF

Letteratura:

1. “Psoriasi – tendenze speculari nella biologia cutanea”, Conferenza commemorativa di Guenter Goerz, Prof. Dr. med. W.-H. Boehncke, 49° Meeting annuale ADF, Innsbruck, 22-25.02.2023.
2. Cai Y, Fleming C, Yan J: Nuove conoscenze sulle cellule T nella patogenesi della psoriasi. Cell Mol Immunol 2012; 9(4): 302-309.
3. Mueller W, Herrmann B: Ciclosporina A per la psoriasi. N Engl J Med 1979; 301: 555.
4. Nicolas JF, et al: Trattamento con anticorpi CD4 della psoriasi grave. Lancet 1991; 338: 321.
5. Prinz J, et al: Anticorpo monoclonale CD4 chimerico nel trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata. Lancet 1991; 338: 320-321.
6. Abrams JR, et al: Il blocco della costimolazione dei linfociti T con l’antigene 4-immunoglobulina associata ai linfociti T citotossici (CTLA4Ig) inverte la patologia cellulare delle placche psoriasiche, compresa l’attivazione di cheratinociti, cellule dendritiche e cellule endoteliali. J Exp Med 2000; 192: 681-694.
7. Lande R, et al: Il peptide antimicrobico LL37 è un autoantigene delle cellule T nella psoriasi. Nat Commun 2014; 5: 5621.
8. Ten Bergen LL, et al: Conoscenze attuali sugli autoantigeni e gli autoanticorpi nella psoriasi. Scand J Immunol 2020; 92(4): e12945.
9. Boehncke WH, et al: Premere il grilletto sulla psoriasi. Natura 1996; 379: 777.
10. Boehncke WH, Brembilla NC: Linfociti T autoreattivi nelle malattie infiammatorie della pelle. Front Immunol 2019; 10: 1198.
11. Boyman O, et al: Lo sviluppo spontaneo della psoriasi in un nuovo modello animale mostra un ruolo essenziale delle cellule T residenti e del fattore di necrosi tumorale alfa. J Exp Med 2004; 199: 731-736.
12. Clop A, et al.: Una caratterizzazione approfondita del principale locus di suscettibilità alla psoriasi identifica candidati alleli di suscettibilità all’interno di un elemento potenziatore HLA-C. PLoS One 2013; 8(8): e71690.
13. Capon F, et al: Psoriasi e altre dermatosi a tratti complessi: dai loci ai percorsi funzionali. J Invest Dermatol 2012; 132(3 Pt 2): 915-922.
14. Girolomoni G, et al: Il ruolo dell’IL-23 e dell’asse immunitario IL-23/TH 17 nella patogenesi e nel trattamento della psoriasi. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31(10): 1616-1626.
15. Schlaak JF, et al: Le cellule T coinvolte nella psoriasi vulgaris appartengono al sottogruppo Th1. J Invest Dermatol 1994; 102: 145-149.
16. Harden JL, et al: anti-IFN-gamma umanizzato (HuZAF) nel trattamento della psoriasi. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 553-556.
17. Yawalkar N, et al: L’espressione dell’interleuchina-12 è aumentata nella pelle psoriasica. J Invest Dermatol 1998; 111: 1053-1057.
18. Oppmann B, et al.: La nuova proteina p19 impegna l’IL-12p40 per formare una citochina, l’IL-23, con attività biologiche simili e distinte dall’IL-12. Immunità 2000; 13: 715- 725.
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20. Aggarwal S, et al: L’interleuchina-23 promuove uno stato di attivazione delle cellule T CD4 distinto, caratterizzato dalla produzione di interleuchina-17. J Biol Chem 2003; 278: 1910- 1914.
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22. Blauvelt A, et al: Il secukinumab è superiore all’ustekinumab nel liberare la pelle dei soggetti con psoriasi a placche da moderata a grave fino a 1 anno: risultati dello studio CLEAR. J Am Acad Dermatol 2017; 76(1): 60-69.e9.
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26. Gallais Sérézal I, et al: Un pool asimmetrico di cellule T residenti innesca risposte tissutali associate alla psoriasi nella pelle mai lesionata di pazienti con psoriasi. J Allergy Clin Immunol 2019; 143: 1444-1454.
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30. Ghazawi FM, et al: Front Med (Lausanne) 2021; Aug 10; 8:702776. fmed.2021.702776.

DERMATOLOGIE PRAXIS 2023; 33(3): 14-15 (pubblicato l’8.6.23, prima della stampa).