L'inibitore JAK upadacitinib è un chiaro vincitore nello studio comparativo con dupilumab

Nello sviluppo di farmaci innovativi per il trattamento della dermatite atopica (AD), l’attenzione si concentra sempre più su terapie mirate che intervengono selettivamente nelle vie di segnalazione che causano la malattia [1]. Che l’inibitore della Janus chinasi (JAK) upadacitinib possa contrastare i sintomi della DA da moderata a grave in modo più rapido e migliore rispetto all’inibitore dell’IL-4/IL-13 dupilumab è dimostrato dai risultati dello studio comparativo Heads Up, presentato all’^11° Georg Rajka International Symposium on Atopic Dermatitis (ISAD 2021) [2].

(rosso) L’AD è una malattia infiammatoria cronica della pelle finora incurabile, che è accompagnata da episodi di eczema e prurito grave. La prevalenza nel corso della vita è fino al 20% e la terapia standard è costituita prevalentemente da trattamenti cutanei, antinfiammatori e immunosoppressori sistemici. Tuttavia, questi ultimi hanno spesso forti effetti collaterali [3]. Pertanto, lo sviluppo di nuovi farmaci è sempre più incentrato sui biologici e sulle piccole molecole mirate che interferiscono direttamente con i percorsi di segnalazione infiammatoria [4]. L’inibitore dell’IL-4/IL-13 dupilumab si è affermato come un’efficace opzione di trattamento iniettabile per l’AD da moderata a grave, dopo l’approvazione di Swissmedic nell’aprile 2019 [5–7]. Un altro candidato promettente è upadacitinib. L’inibitore di JAK, selettivo e reversibile, somministrato per via orale, è già approvato per l’artrite reumatoide da moderata a grave, l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante e ha dimostrato di essere efficace e ben tollerato anche nell’AD da moderata a grave in uno studio di fase IIb controllato con placebo [8,9].

Un sollievo più rapido ed efficace dall’eczema e dal prurito.

Lo studio di fase IIIb Heads Up, presentato all’ISAD 2021, ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib e dupilumab (ciascuno come monoterapia) negli adulti con MA da moderato a grave, per 24 settimane. Per questo, upadacitinib è stato somministrato in compresse (30 mg 1× al giorno più iniezioni di placebo), mentre dupilumab è stato iniettato (600 mg di dose iniziale al basale seguita da 300 mg ogni due settimane più compresse di placebo). L’endpoint primario dello studio comparativo multicentrico, randomizzato, in doppio cieco era la percentuale di 629 pazienti con un miglioramento dell’Eczema Area Severity Index di almeno il 75% (EASI 75) alla settimana 16. Per quanto riguarda questo parametro, i risultati dello studio hanno mostrato una superiorità significativa di upadacitinib rispetto a dupilumab (tab. 1). Inoltre, è stato osservato un miglioramento significativo in tutti gli endpoint secondari con upadacitinib rispetto a dupilumab. Ad esempio, il prurito potrebbe essere ridotto in modo più rapido ed efficace (tab. 1). Inoltre, più di una volta e mezza i pazienti hanno ottenuto una risposta EASI 90 dopo 16 settimane con upadacitinib e più di tre volte i pazienti hanno ottenuto una risposta EASI 100 rispetto a dupilumab (tab. 1). L’efficacia superiore di upadacitinib rispetto a dupilumab è stata riscontrata rispettivamente dopo una (EASI 75, EASI 90, Worst Pruritus NRS) e quattro settimane (EASI 100) e, numericamente, è rimasta fino alla settimana 24 di trattamento [2].

Profili di sicurezza di upadacitinib e dupilumab

In generale, upadacitinib è stato ben tollerato per tutta la durata dello studio di 24 settimane. Il profilo di sicurezza osservato in Heads Up è coerente con i risultati dei tre studi di fase III Measure Up 1, Measure Up 2 e AD Up e non sono stati osservati nuovi rischi importanti per la sicurezza. La percentuale di eventi avversi gravi possibilmente correlati ai farmaci in studio è stata bassa in entrambi i bracci di studio (1,4% in upadacitinib vs. 1,2% in dupilumab). Si sono verificate più infezioni gravi con upadacitinib che con dupilumab, ma queste sono state osservate solo raramente nel complesso (1,1% vs. 0,6%). Anche l’herpes zoster è stato registrato più frequentemente nel gruppo upadacitinib rispetto al gruppo dupilumab (3,4% vs. 1,2%), anche se nessuno dei casi era grave e per lo più interessava un solo dermatomo. I disturbi epatici si sono manifestati per lo più come innalzamento asintomatico dei livelli di transaminasi in entrambi i gruppi di trattamento e non sono stati gravi in nessun caso. E anche l’anemia, la neutropenia o l’aumento dei livelli di creatinfosfochinasi, più frequenti con upadacitinib, non sono mai stati gravi o hanno portato all’interruzione dello studio.

Tromboembolismo venoso, eventi cardiovascolari gravi, tubercolosi attiva o perforazione gastrointestinale non sono stati osservati in nessuno dei gruppi di trattamento. L’evento avverso più comune è stato l’acne da lieve a moderata (18,4%) nel braccio upadacitinib e la congiuntivite (10,2%) in dupilumab. Sia l’acne che la congiuntivite osservate non sono state gravi né hanno portato all’interruzione dei farmaci dello studio [2].

Un’opzione terapeutica promettente per il futuro

Nel complesso, l’inibitore JAK selettivo e reversibile upadacitinib ha prevalso nettamente sull’inibitore IL4/IL13 dupilumab nel trattamento dei pazienti adulti con MA da moderato a grave nello studio di confronto diretto Heads Up. Quindi, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto un sollievo completo o quasi completo dall’eczema e un maggiore sollievo dal prurito con upadacitinib. Inoltre, è stata osservata una risposta più rapida rispetto al farmaco biologico stabilito. Inoltre, upadacitinib è caratterizzato da una somministrazione orale e da una tollerabilità generalmente buona, per cui offre un’opzione terapeutica promettente che potrebbe fornire ai pazienti con MA da moderato a grave un sollievo significativo dei loro sintomi in futuro [2].

Fonte: Congresso:^11° Simposio Internazionale Georg Rajka sulla Dermatite Atopica (ISAD 2021); AbbVie

Letteratura:

Langan SMm et al: Dermatite atopica. Lancet 2020; 396(10247): 345-360.
Blauvelt A, et al: Upadacitinib rispetto a Dupilumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave: analisi dello studio di fase 3 Heads Up. Presentato all’^11° Simposio Internazionale Georg Rajka sulla Dermatite Atopica (ISAD 2021, Meeting Ibrido), 19-20 aprile 2021.
Weidinger S, et al: Dermatite atopica. Nat Rev Dis Primers 2018; 4(1): 1.
Quint T, et al: Terapia biologica della dermatite atopica. hautnah 2021; 20(1): 37-44.
Informazioni tecniche aggiornate Dupixent® (Dupilumab), www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 25.05.2021)
Simpson EL, et al: Due studi di fase 3 su dupilumab rispetto al placebo nella dermatite atopica. N Engl J Med 2016; 375(24): 2335-2348.
Swissmedic Journal 04/2019. www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/ueber-uns/publikationen/swissmedic-journal/swissmedic-journal-2019.html, (ultimo accesso 25.05.2021)
Informazioni tecniche attuali Rinvoq® (upadacitinib), www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 25.05.2021)
Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave: risultati di 16 settimane di uno studio randomizzato, controllato con placebo. J Allergy Clin Immunol 2020; 145(3): 877-884.