Minore rischio di ipoglicemia con gli analoghi dell’insulina di seconda generazione

Il diabete di tipo 2 si sviluppa gradualmente nel corso degli anni e di solito viene diagnosticato nella mezza età o in età avanzata, spesso per caso durante i controlli di routine. Un adeguato controllo glicemico è molto importante per prevenire le complicanze acute e le sequele a lungo termine. Se i valori target individuali non vengono raggiunti con gli antidiabetici orali e/o gli agonisti del recettore GLP-1, si deve iniziare il trattamento insulinico. All’inizio, l’insulina basale è spesso sufficiente; oggi si utilizzano soprattutto gli analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione.

Dal punto di vista fisiopatologico, nel diabete di tipo 2, la produzione insufficiente di insulina o l’azione compromessa dell’insulina porta a un’insufficiente captazione di glucosio dal sangue, con conseguenti livelli elevati di glucosio nel sangue. Questo perché l’ormone insulina, prodotto dalle cellule beta del pancreas, assicura che le cellule del corpo possano assorbire ed elaborare il glucosio. La terapia per il diabete di tipo 2 mira a mantenere i livelli di glucosio nel sangue al livello adeguato. Inizialmente, i cambiamenti dello stile di vita possono essere sufficienti, mentre molti pazienti necessitano di farmaci complementari. Con il progredire della malattia, può diventare necessaria anche la terapia insulinica. L’insulina basale copre il fabbisogno di base di insulina indipendentemente dai pasti, anche di notte, e viene iniettata almeno una volta al giorno o più spesso, a seconda della situazione. Gli analoghi dell’insulina basale a lunga durata d’azione (tab. 1) hanno prevalso sull’insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn). Oltre alla riduzione dell’ipoglicemia notturna, un altro vantaggio è la facilità di manipolazione sotto forma di soluzione limpida, mentre l’applicazione dell’insulina NPH richiede una sospensione preliminare dell’insulina.

Verificare l’indicazione alla terapia insulinica individualmente

Al giorno d’oggi, le strategie di trattamento per il diabete di tipo 2 sono determinate individualmente e con il coinvolgimento del paziente, spiega il Prof. Dr. med. Martin Pfohl, primario dell’Ospedale Bethesda di Duisburg [1]. Se il livello di HbA1c rimane al di sopra dell’intervallo target nonostante i cambiamenti dello stile di vita (dieta sana e aumento dell’attività fisica), si raccomanda il trattamento con farmaci antidiabetici, a condizione che non vi siano controindicazioni [2]. La linea guida nazionale tedesca per l’assistenza sanitaria Diabete mellito di tipo 2 raccomanda un corridoio target di HbA1c tra 48 e 69 mmol/mol (6,5-8,5%) come valore guida, anche se questo può variare individualmente tenendo conto di varie caratteristiche del paziente, come l’età, le comorbidità, il rischio di ipoglicemia o l’aumento di peso [3].

La terapia orale di solito inizia con la metformina. Se i valori target di HbA1c non vengono raggiunti con questo metodo, si passa alla terapia combinata, in cui si possono utilizzare le sulfoniluree, gli inibitori DPP-4, gli inibitori SGLT-2 (SGLT2i) e/o gli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1-RA). Se l’HbA1c supera il valore target individuale nonostante la terapia con antidiabetici orali e/o con un analogo del GLP-1 iniettabile, e soprattutto in caso di squilibri metabolici (valore di HbA1c >10%), si consiglia la somministrazione di insulina [2]. Nella maggior parte dei diabetici di tipo 2, la dipendenza da insulina si sviluppa solo dopo diversi anni di diabete, quando si verifica una carenza assoluta di insulina come risultato di un difetto delle cellule beta. Anche la necessità di un trattamento insulinico iniziale nei pazienti con diabete di tipo 2 deve essere chiarita su base individuale – nell’analisi di un gruppo di lavoro svedese su una coorte di 8980 persone con diabete di nuova diagnosi, la percentuale di diabetici di tipo 2 con grave carenza di insulina endogena (“diabete insulino-deficiente grave”) era di circa il 17,5% [4].

Il trattamento insulinico temporaneo può essere necessario anche nel contesto di un’infezione o di un’operazione imminente, o di altre situazioni che portano a un deterioramento dell’effetto dell’insulina o a un aumento della necessità di insulina [3].

Terapia orale assistita basale

La Terapia Basale Orale (BOT) è adatta come prima forma di terapia insulinica per la maggior parte dei diabetici di tipo 2. Una dose fissa di insulina basale viene solitamente somministrata la sera. È stato dimostrato che la combinazione con la metformina raggiunge un controllo glicemico simile rispetto alla monoterapia con insulina, ma ha un effetto più favorevole sul peso corporeo [5,6]. Detemir (Levemir®) o glargine-100 (Lantus®) sono raccomandati come punto di partenza e, in termini di regime di titolazione, si inizia con 10 E (è consentito di più nei pazienti in sovrappeso) con un aumento di 2 E ogni 2 giorni fino a quando la glicemia a digiuno <è di 8 mmol/l, idealmente 6-7 mmol/l [7,8]. (Attenzione: non aumentare ulteriormente la dose di insulina basale di circa un terzo del peso corporeo, ma aggiungere l’insulina in bolo) [7]. Il Tresiba® ad azione ultra-lunga può essere prescritto se l’iperglicemia si verifica al mattino nonostante l’uso di detemir o glargine-100, o se la glicemia aumenta durante la notte, o se il paziente non si inietta prima di andare a letto (Tresiba® può essere iniettato in qualsiasi momento della giornata).

Quali pazienti beneficiano delle insuline basali ad azione ultra-lunga?

L’insulina glargine-300 e l’insulina degludec sono attualmente i due analoghi dell’insulina con la maggiore durata d’azione e i minori rischi di ipoglicemia (riquadro). Più i diabetici di tipo 2 sono anziani, più tendono ad usare queste insuline basali di seconda generazione ad azione molto lunga, spiega il Prof. Pohl. Questo risale allo studio SENIOR [17]. Ha analizzato il funzionamento della titolazione nei pazienti anziani e la frequenza dell’ipoglicemia. In questo caso, glargine-300 è risultato efficace nelle persone anziane (≥65 anni) con una durata più lunga del diabete, con tassi più bassi di ipoglicemia sintomatica documentata rispetto a glargine-100, in particolare nei pazienti ≥75 anni. Questi risultati sono coerenti con i dati di una meta-analisi post-hoc degli studi EDITION 1, 2 e 3 negli adulti di età ≥65 anni.

Nei pazienti con funzione renale compromessa, glargine-300 è stata superiore all’insulina degludec nello studio BRIGHT. Questo è dimostrato da un’analisi di sottogruppo in cui è stata ottenuta una maggiore riduzione di HbA1c con glargine-300 rispetto all’insulina degludec nei diabetici di tipo 2 coninsufficienza renale[9]. BRIGHT è stato uno studio di 24 settimane, multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato attivamente, a due bracci, a gruppi paralleli, nel diabete di tipo 2 non controllato e naïve all’insulina. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1 a glargine-300 (n=466) o insulina degludec-100 (n=463) e stratificati per l’analisi in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Glargine-300 e l’insulina Degludec-100 sono state somministrate una volta al giorno tra il 18 e il 20 Orologio somministrato dai pazienti stessi (Tab.2). Soprattutto in un sottogruppo di pazienti con un eGFR <60 ml/min/1.73 ^m2, glargine-300 è stato associato a riduzioni medie di HbA1c significativamente più elevate dal basale alla settimana 24 (da 8,58% a 6,94%) rispetto all’insulina degludec-100 (da 8,30% a 7,28%) [9]. Anche i profili di glucosio automisurati sono risultati migliori in questo sottogruppo con glargine-300, mentre nei diabetici di tipo 2 con funzione renale illimitata i valori erano approssimativamente gli stessi. Non sappiamo esattamente quale sia la ragione di ciò, dice il Prof. Pfohl.

Se il BOT non è sufficiente: combinazione fissa con GLP-1-RA

Le insuline basali possono anche essere combinate con gli agonisti del recettore GLP-1 in una penna. Soprattutto per i diabetici di tipo 2 molto in sovrappeso che richiedono già una terapia insulinica, la combinazione di insulina e incretino-mimetici ha senso, in quanto può prevenire un rapido aumento di peso. Xultophy® è una combinazione fissa di GLP-1-RA (liraglutide) e insulina degludec [8]. Suliqua® è una preparazione combinata di GLP-1-RA e insulina glargine-100 [8]. Il dosaggio è individuale per entrambe le combinazioni fisse e viene titolato in base alle esigenze insuliniche del paziente. L’applicazione avviene una volta al giorno.

Nello studio LixiLan-L, un numero significativamente maggiore di pazienti ha raggiunto HbA1c <7% senza ipoglicemia e aumento di peso con la combinazione fissa di GLP-1-RA e insulina glargine rispetto all’insulina glargine 100 E/ml (p<0,0001) [10].

Kongess: Diabetologia senza frontiere

Letteratura:

1. Pfohl M: Importanza della fase di titolazione nel diabete mellito di tipo II con insulina basale. Diabetologia Boundless, 04.02.2022
2. “Antidiabetici orali e analoghi del GLP-1”, Swiss Med Forum 2019; 19(1920): 339-340.
3. Linea guida nazionale per l’assistenza sanitaria Diabete 2021, www.leitlinien.de/themen/diabetes/2-auflage/kapitel-2#abb6 (ultimo accesso 24.02.2022).
4. Ahlqvist E, et al.: Nuovi sottogruppi di diabete dell’adulto e la loro associazione con gli esiti: Un’analisi dei cluster guidata dai dati di sei variabili. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6(5): 361-369.
5. Istituto per la qualità e l’efficienza nell’assistenza sanitaria. Analoghi dell’insulina a lunga durata d’azione per il trattamento del diabete mellito di tipo 2; rapporto finale; versione 1.1; commissione A05-03 [online]. 26.02.2009 www.iqwig.de (ultimo accesso 24.02.2022)
6. Manuale del medico. Il percorso di trattamento del Programma di Gestione della Malattia. Diabete mellito di tipo 2. Novembre 2020, stato: www.arztnoe.at (ultimo accesso 24.02.2022)
7. Kohler S, Beise U, Huber F: Diabete mellito, Linea guida medix, www.medix.ch (ultimo accesso 24.02.2022)
8. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch (ultimo accesso 24.02.2022)
9. Haluzík M, et al.: Controllo glicemico differenziale con l’insulina glargine basale 300 U/mL rispetto a degludec 100 U/mL in base alla funzione renale nel diabete di tipo 2: una sottoanalisi dello studio BRIGHT. Diabetes Obes Metab 2020; 22(8): 1369-1377.
10. Aroda VR; Investigatori dello studio LixiLan-L: Efficacia e sicurezza di LixiLan, una combinazione titolabile a rapporto fisso di insulina glargine più lixisenatide nel diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con insulina basale e metformina: lo studio randomizzato LixiLan-L. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11): 1972-1980.
11. Schneider L, Lehmann R: Guida svizzera al diabete. Swiss Med Forum 2021; 21(1516): 251-256.
12. Marso SP, et al: Efficacia e sicurezza di Degludec rispetto a Glargine nel diabete di tipo 2. N Engl J Med 2017; 377(8): 723-732.
13. Rosenstock J, et al: Più somiglianze che differenze nel testare Insulina Glargine 300 Unità/mL rispetto a Insulina Degludec 100 Unità/mL nel diabete di tipo 2 senza insulina: lo studio randomizzato testa a testa BRIGHT. Diabetes Care 2018; 41(10): 2147-2154.
14. Lingvay I, et al: Effetto dell’up-titration di Insulina Glargine rispetto a Insulina Degludec/Liraglutide sui livelli di emoglobina glicata nei pazienti con diabete di tipo 2 non controllato: lo studio clinico randomizzato DUAL V. JAMA 2016; 315(9): 898-907.
15. Billings LK, et al: Efficacia e sicurezza della terapia con IDegLira rispetto all’insulina basale nei pazienti con diabete di tipo 2 non controllato con metformina e insulina basale: lo studio clinico randomizzato DUAL VII. Diabetes Care 2018; 41(5): 1009-1016.
16. Pfohl M, et al: Diabetologia clinica. I pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio di ipoglicemia con analoghi dell’insulina basale di prima generazione hanno avuto un rischio minore di ipoglicemia dopo il passaggio all’insulina glargine 300 E/ml (Gla-300) (Studio DELIVER High-Risk). Diabetologia e Metabolismo 2021; 16(S 01): S13
17. Ritzel R, al.: Uno studio controllato randomizzato che confronta l’efficacia e la sicurezza dell’insulina glargine 300 unità/mL rispetto a 100 unità/mL nelle persone anziane con diabete di tipo 2: risultati dello studio SENIOR. Diabetes Care 2018; 1672-1680.

PRATICA GP 2022; 17(3): 30-31
CARDIOVASC 2022; 21(2): 30-31