Nuova malattia diffusa NAFLD

I modelli suggeriscono che il numero di pazienti con cirrosi, fibrosi avanzata o carcinoma epatocellulare (HCC) potrebbe raddoppiare o triplicare nei prossimi 10-15 anni. Anche per questo motivo, la Società tedesca di gastroenterologia, malattie dell’apparato digerente e metabolico (DGVS) ha aggiornato lo scorso anno la linea guida S2k sulla malattia del fegato grasso non alcolica.

I pazienti con la malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD) hanno in genere una serie di comorbidità e di fattori di rischio associati alla progressione. Più la NAFLD progredisce, più spesso si soffre anche di malattie concomitanti come il diabete di tipo 2, le malattie cardiache (circa il 65% delle persone affette da fegato grasso ha anche l’ipertensione) o il colesterolo elevato, ha spiegato il Prof. Dr. Wolf Peter Hofmann, gastroenterologo ed epatologo di Berlino (D) [1]. Inoltre, ci sono fattori che tendono a favorire una progressione più rapida e un tasso di complicanze più elevato (cirrosi, HCC, scompenso): L’obesità, la predisposizione genetica (ad esempio PNPLA3, TM6SF2), l’età, il consumo di alcol e lo stile di vita (lavoro sedentario, fast food, ecc.) sono tra questi. Tuttavia, ci sono anche fattori che migliorano la prognosi: Questi includono il consumo di caffè, l’esercizio fisico, una dieta mediterranea, le verdure e l’astensione dall’alcol. Soprattutto, la perdita di peso ha un effetto benefico sul fegato: se è possibile perdere il 10% del peso corporeo, anche la fibrosi può regredire.

Il clamore sulla “iniezione di perdita di peso

Anche perché celebrità come Elon Musk ne fanno uso e ne parlano, si è creato un vero e proprio clamore intorno alle cosiddette “iniezioni dimagranti”, che in alcuni casi sta già causando colli di bottiglia nella disponibilità. Uno studio con l’analogo GLP1 semaglutide, che non riguardava il fegato grasso ma la perdita di peso, ha mostrato una riduzione del 15-16% del peso corporeo con l’aiuto delle iniezioni. Con una combinazione di analoghi del GLP1 e del GIP, sembra possibile arrivare al 20%, ha spiegato l’esperto. “Negli studi, con questo farmaco siamo quasi allo stesso punto della chirurgia bariatrica. L’unica domanda è se questo sia sostenibile a lungo termine e come verrà finanziato – il semaglutide è rimborsabile per il trattamento del diabete, ma come farmaco per la perdita di peso, i costi devono attualmente essere sostenuti dal paziente.

Nella linea guida aggiornata, le raccomandazioni di trattamento farmacologico per i pazienti con NAFLD sono state suddivise tra quelli senza cirrosi e quelli con cirrosi. Gli agonisti GLP1 e gli inibitori SGLT2 devono essere utilizzati principalmente in combinazione con la metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 in comorbidità, mentre le statine sono i farmaci di scelta nei pazienti con iperlipoproteinemia (Fig. 1) [2]. La metformina, secondo il Prof. Hofmann, è forse solo parzialmente efficace per quanto riguarda il fegato grasso, ma ha dimostrato di contribuire a ridurre l’incidenza del carcinoma epatocellulare. Inoltre, soprattutto se la fibrosi è già manifesta, l’inclusione in uno studio clinico non può mai far male.

Nuovi approcci terapeutici

Attualmente sono in corso numerosi studi di fase 3 per studiare nuovi approcci terapeutici per la steatoepatite e la fibrosi. Nella primavera del 2023, erano disponibili due studi di fase 3 positivi con un endpoint positivo nell’analisi intermedia: l’agonista del recettore farnesoide X, l’acido obeticolico, è già noto per il trattamento della colangite biliare primaria (PBC). Lo studio REGENERATE ha analizzato la sostanza nei pazienti con NASH per un periodo di 72 settimane. La fibrosi è migliorata di almeno 1 stadio senza peggioramento della NASH. Gli effetti collaterali segnalati sono stati il prurito (soprattutto nei primi 3 mesi), ma non ci sono state complicazioni cardiovascolari o associate al fegato. L’acido obeticolico comporta sempre un aumento delle LDL, che è già stato osservato nella PBC, da cui il numero relativamente elevato di prescrizioni di statine.

Il resmetirone è un agonista del recettore dell’ormone tiroideo-β. La risoluzione della NASH è stata dimostrata in 966 pazienti nell’arco di 52 settimane rispetto al placebo, così come il miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio (Resmetiron 100 mg 26% rispetto al placebo 14%). Sia l’acido obeticolico che il resmetirone dovrebbero essere approvati nel corso dell’anno, ha concluso il Prof. Hofmann.

Fonti:

1. Hofmann WP: Vortrag «Therapeutika bei nicht-alkoholischer Fettleber», StreamedUp! GastroLive «Die Leber im Fokus», 28.02.2023.
2. Linea guida S2k aggiornata sulla malattia del fegato grasso non alcolica, aprile 2022, numero di registro AWMF: 021-025.

GASTROENTEROLOGIE PRAXIS 2023; 1(1): 25–26