Nuovo standard terapeutico in aumento

Diverse opzioni terapeutiche innovative stanno ampliando le possibilità di trattamento dei pazienti con malattia renale cronica (CKD). Gli inibitori SGLT-2 (SGLT-2-i) possono ora essere considerati un’opzione terapeutica consolidata, anche per i non diabetici con CKD. In secondo luogo, è stato dimostrato che l’antagonista del recettore dei mineralocorticoidi, il finerenone, arresta la progressione della nefropatia diabetica. L’uso combinato di entrambi i filoni di terapia è attualmente oggetto di studi.

Mentre la stadiazione della malattia renale cronica si basa sulla velocità di filtrazione glomerulare (GFR), la cosiddetta curva di Mitch viene spesso utilizzata per prevedere l’ulteriore progressione. Qui viene mostrato il valore reciproco della creatinina nel tempo [1]. L’intervento che può appiattire la curva di Mitch può prolungare il tempo di dialisi. “Abbiamo diversi modi per rallentare questa progressione – questo è ciò che intendiamo per nefroprotezione”, ha spiegato il Prof. Dr. med. Thomas Fehr, primario di medicina interna dell’Ospedale Cantonale dei Grigioni [2].

Come l’SGLT-2-i ha rivoluzionato il panorama della terapia

“Gli inibitori SGLT-2 sono il nuovo standard di nefroprotezione ‘in cima’ agli ACE-inibitori e anche nei non diabetici”, afferma il Prof. Fehr [2]. Se diamo un breve sguardo alle pietre miliari nel trattamento della nefropatia, spicca l’introduzione del blocco del RAS (ACE-inibitori, bloccanti del recettore AT1) negli anni ’90, e negli anni 2000 è stato riconosciuto che un rallentamento della progressione della CKD può essere ottenuto anche attraverso la correzione dell’acidosi. Un’altra importante svolta è arrivata più di recente con la dimostrazione del potenziale nefroprotettivo degli inibitori del SGLT-2. Nel 2012, dapagliflozin è stato approvato nell’UE come primo principio attivo della classe di sostanze originariamente utilizzate esclusivamente come agenti antidiabetici [3]. Per quanto riguarda gli effetti nefroprotettivi, gli studi iniziali erano inizialmente limitati alla nefropatia diabetica. Nel frattempo, sono stati pubblicati i risultati degli studi DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY, in cui i due SGLT-2-i dapagliflozin ed empagliflozin sono stati studiati specificamente in pazienti con CKD ma non con diabete.

Lo studio EMPA-KIDNEY dimostra in modo impressionante gli effetti terapeutici di empagliflozin in aggiunta a quelli causati dall’ACE-i: “Sia i diabetici che i non diabetici ne hanno beneficiato in modo significativo”, ha riassunto il Prof. Fehr. insieme [2]. Tutti gli stadi dell’insufficienza renale hanno mostrato un beneficio, anche con un GFR inferiore a 45 mL/min, con quelli con proteinuria più elevata che hanno avuto un beneficio maggiore rispetto agli altri.

Possono trarre beneficio anche i non diabetici con CKD

I partecipanti – un totale di 6600 pazienti con CKD (46% diabetici e 54% non diabetici) – hanno ricevuto 10 mg di empagliflozin o placebo come aggiunta al blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) [4]. Sono stati inclusi i pazienti con CKD di stadio 3b/4 o di altro stadio ma con macroalbuminuria. I criteri di esclusione includevano reni policistici e trapianto di rene [5–7]. L’endpoint primario composito comprendeva il deterioramento persistente del GFR (di almeno il 40% o a un valore <di 10 ml/min), l’insufficienza renale o la morte per cause renali o cardiovascolari. I risultati hanno mostrato una riduzione del rischio relativo del 28% (hazard ratio [HR], 0,72) per l’endpoint primario (Tabella 1) e un numero necessario per il trattamento (NNT) di 26. Anche tutti gli endpoint secondari correlati ai reni erano positivi. Per gli endpoint cardiovascolari (ad esempio, ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca), a differenza di altri studi con SGLT-2-i, non è stato raggiunto il livello di significatività, ma è emersa una tendenza.

La curva GFR mostra un andamento tipico del trattamento con SGLT-2-i, ha spiegato il Prof. Fehr. All’inizio della terapia, si verifica un calo del GFR, poi la curva si appiattisce e solo dopo circa 12-18 mesi si manifesta un miglioramento nel confronto con il placebo. Questo decorso è noto da precedenti studi terapeutici con SGLT-2-i. La spiegazione: gli SGLT-2-i provocano una vasocostrizione nei vasi afferenti ai glomeruli, provocando un calo iniziale della GFR.

Lo spettro d’azione gradualmente scoperto degli inibitori SGLT-2 è impressionante. Nell’euforia per questo, i risultati sull’antagonista del recettore mineralcorticoide finerenone sono andati quasi persi, ha detto il relatore.

Finerenon – “Il nuovo arrivato” per il trattamento della CKD diabetica

Il finerenone è un principio attivo del gruppo degli antagonisti dell’aldosterone. Si tratta di un principio attivo del gruppo degli antagonisti dell’aldosterone. Che il finerenone possa rallentare la progressione della malattia renale diabetica in un confronto con placebo è dimostrato da due grandi studi paralleli: FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) aveva un endpoint renale e FIGARO-DKD (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease) aveva un endpoint cardiovascolare [8,9]. FIDELITY rappresenta un’analisi in pool basata su questi due studi con dati provenienti da un totale di circa 13.000 pazienti con CKD e T2D [10]. In sintesi, i pazienti trattati con finerenone hanno sperimentato meno insufficienza renale allo stadio finale (dialisi o trapianto di rene) e una diminuzione del GFR di oltre il 57%, e i decessi correlati alla CKD sono stati meno frequenti. L’età media dei pazienti era di 65 anni; un criterio di esclusione era l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), poiché questa era considerata un’indicazione per lo spironolattone. La popolazione dello studio comprendeva i pazienti che non potevano tollerare il SGLT-2-i a causa degli effetti collaterali e quelli che presentavano un’insufficienza renale rapida e progressiva nonostante il SGLT-2-i e l’ACE-i. Come dimostra un’analisi di sottogruppo dello studio FIDELIO, l’uso combinato di finerenone con un SGLT-2-i ha l’effetto collaterale benefico di ridurre l’iperkaliemia, il principale effetto collaterale del finerenone. Per saperne di più, l’attuale studio CONFIDENCE sta analizzando la combinazione di finerenone più SGLT-2-i in una popolazione di studio più ampia.

Messaggi da portare a casa [2]

Gli SGLT-2-i sono la prima scelta dopo gli ACE-i/ARB per la nefroprotezione nei pazienti con CKD con e senza diabete.
Per i pazienti con nefropatia diabetica in progressione nonostante l’inibizione del RAS e l’SGLT-2-i o che non possono tollerare l’SGLT-2-i, è disponibile una nuova opzione terapeutica con il finerenone.
Le prove e i risultati ottenuti finora indicano che la combinazione di SGLT-2-i e finerenone può essere utile e ha effetti sinergici.

Congresso: Congresso di primavera della SGAIM

Letteratura:

Mitch WE, et al: Un metodo semplice per stimare la progressione dell’insufficienza renale cronica. Lancet 1976; 2: 13.
“Terapia dell’insufficienza renale cronica”, Prof. Thomas Fehr, MD, Conferenza di primavera della SGAIM, 10-12.05.2023.
«Neues Antidiabetikum Dapagliflozin», 04.12.2012, www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel, (ultimo accesso 20.06.2023)
Herrington WG, et al.: The EMPA-KIDNEY Collaborative Group: Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. NEJM 2023; 388(2): 117–127.
Bakris G, et al.: Effects of Canagliflozin in Patients with Baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m²: Subgroup Analysis of the Randomized CREDENCE Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2020; 15(12): 1705–1714.
Chertow GM, et al.: DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Effects of Dapagliflozin in Stage 4 Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2021; 32(9): 2352–2361.
EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Design, recruitment, and baseline characteristics of the EMPA-KIDNEY trial. Nephrol Dial Transplant 2022; 37(7): 1317–1329.
Bakris GL, et al.: FIDELIO-DKD Investigators. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. NEJM 2020; 383(23): 2219–2229.
Pitt B, et al.: FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. NEJM 2021; 385(24): 2252–2263.
Rossing P, et al.: FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Investigators. Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care 2022; 45(12): 2991–2998.
Green JB, et al.: Design of the COmbinatioN effect of FInerenone anD EmpaglifloziN in participants with chronic kidney disease and type 2 diabetes using a UACR Endpoint study (CONFIDENCE). Nephrol Dial Transplant 2023; 38(4): 894–903.