Gli inibitori di PCSK9, evolocumab e alirocumab, possono essere utilizzati con successo per abbassare il colesterolo LDL, come dimostrano i grandi studi sui risultati. La possibilità che l’antinfiammatorio possa anche ridurre in modo profilattico il rischio cardiovascolare è stata esaminata in studi come JUPITER e CANTOS.
Nessuno riesce a vivere completamente senza aterosclerosi. La somma dei fattori di rischio determina la rapidità con cui si verifica il primo infarto miocardico fatale o non fatale e la rapidità con cui il secondo infarto miocardico segue il primo. Un fattore di rischio centrale che può essere influenzato è l’aumento del colesterolo LDL. Sia nella prevenzione primaria che in quella secondaria, esiste un’associazione quasi lineare tra la riduzione del colesterolo LDL ottenuta e il rischio cardiovascolare. Il rischio cardiovascolare è tanto più basso quanto più è possibile ridurre l’LDL, con valori di LDL di 1,8 mmol/l (70 mg/dl) raggiungibili negli studi con le statine, ha riferito il Prof. Christian Müller, MD, Responsabile della Ricerca Clinica e della Cardiologia Ospedaliera, Ospedale Universitario di Basilea. La possibilità di ridurre ulteriormente il rischio cardiovascolare quando l’LDL viene ulteriormente abbassato con gli inibitori di PCSK9 è stata esaminata in due grandi studi di esito.
Un concetto di terapia ispirato alla biologia
Gli studi sui portatori di mutazioni loss-of-function del gene PCSK9 hanno mostrato non solo bassi livelli di LDL, ma anche un basso rischio di infarto miocardico. La molecola PCSK9 ha la proprietà sfavorevole di legarsi al recettore LDL sulla membrana della cellula epatica e, dopo l’internalizzazione nella cellula, in una certa misura la trascina con sé fino alla morte. Gli inibitori di PCSK9 sono anticorpi monoclonali che impediscono a PCSK9 di legarsi ai recettori LDL e di degradare i recettori legati. Gli inibitori della PCSK9 aumentano quindi il numero di recettori LDL sulle cellule epatiche, migliorano la degradazione delle LDL e abbassano il livello di LDL circolanti. L’efficacia clinica e la sicurezza dell’inibitore della PCSK9 evolocumab (sottocutaneo 140 mg ogni due settimane o 420 mg una volta al mese in aggiunta alla terapia con statine) è stato testato nello studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) su 27 564 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (l’81,1% dei quali aveva una malattia coronarica stabile dopo un infarto del miocardio). Evolocumab (Repatha®) ha abbassato il colesterolo LDL in modo molto efficiente (dopo 168 settimane valore mediano LDL 0,8 mmol/l, con placebo 2,3 mmol/l). C’è stata una riduzione significativa dell’endpoint primario (evento cardiovascolare grave) entro tre anni rispetto al placebo (HR 0,85). La riduzione del rischio assoluto è stata del 2%. Non si sono verificati altri eventi avversi nel confronto con il placebo.
Ridurre l’LDL e la mortalità dopo la sindrome coronarica acuta
Lo studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco ODYSSEY OUTCOMES ha incluso 18.924 pazienti da 1 a 12 mesi dopo un infarto miocardico acuto o un’angina instabile, dopo che il loro livello di colesterolo LDL non era sceso al di sotto di 1,8 mmol/l nonostante la terapia con statine ad alta intensità durante il periodo di run-in [2]. In questo studio, è stato fissato un intervallo target di LDL che corrispondeva ai livelli di LDL dei bambini sani (da 0,65 a 1,29 mmol/l), e la terapia è stata titolata con alirocumab (Praluent®) (75 mg o 150 mg per via sottocutanea ogni due settimane). L’impostazione dell’intervallo target con la titolazione della dose ha fatto sì che la riduzione persistente del colesterolo LDL ottenuta nello studio ODYSSEY fosse leggermente meno pronunciata rispetto allo studio FOURIER (riduzione del 54,7% di LDL dopo quattro anni rispetto al placebo). Per quanto riguarda l’endpoint primario dello studio (evento cardiovascolare grave), sono stati ottenuti gli stessi risultati in entrambi gli studi. Dopo quattro anni, alirocumab ha ottenuto una riduzione del rischio assoluto dell’1,6% (HR 0,85) rispetto al placebo. A differenza dello studio FOURIER, è stata rilevata anche una riduzione della mortalità per tutte le cause, con una riduzione del rischio assoluto dello 0,6% (HR 0,85). Gli eventi avversi non si sono verificati più frequentemente con alirocumab rispetto al placebo [2]. Più basso è, meglio è (fino a 0,8 mmol/l) – questo potrebbe valere per il colesterolo LDL, ha concluso il relatore. L’effetto preventivo ottenibile con l’inibizione di PCSK9 (insieme alla dieta e alla terapia intensiva con statine) in cinque anni consiste in una riduzione degli eventi cardiovascolari gravi del 20% per ogni riduzione del colesterolo LDL di 1 mmol/l.
Profilassi primaria antinfiammatoria degli eventi cardiovascolari
Le reazioni infiammatorie non solo sono coinvolte nella formazione e nella crescita delle placche aterosclerotiche, ma aumentano anche la loro instabilità con il rischio di rottura, trombosi e infarto. I pazienti che subiscono un evento coronarico acuto presentano un’elevata attività infiammatoria con CRP elevati nel sangue, ha riferito il Prof. Dr François Mach, Division de Cardiologie, Hôpitaux Universitaires de Genève. Le statine non solo abbassano il colesterolo LDL, ma hanno anche un effetto antinfiammatorio. Dieci anni fa, è stato pubblicato lo studio completo di prevenzione primaria JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [3]. I partecipanti sani allo studio (donne >60 anni, uomini >50 anni) avevano una CRP ad alta sensibilità elevata (≥2 mg/l) ma nessuna iperlipidemia (LDL <3,4 mmol/l). Ciascuno degli 8901 partecipanti allo studio ha assunto 20 mg di rosuvastatina o un placebo al giorno. Rispetto al placebo, la statina ha ridotto le LDL del 50%, l’hsCRP del 37% e il rischio di eventi cardiovascolari del 44% per una mediana di due e un massimo di cinque anni. È probabile che la combinazione di riduzione delle LDL e antinfiammatori sia responsabile dell’ampio beneficio profilattico.
Profilassi secondaria antinfiammatoria degli eventi cardiovascolari
I risultati che si possono ottenere con l’antinfiammatorio puro senza cambiamenti lipidici nella profilassi cardiovascolare secondaria sono stati studiati nello studio CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) [4]. I pazienti con malattia coronarica stabile dopo infarto miocardico e con hsCRP elevata (≥2 mg/l) hanno ricevuto iniezioni sottocutanee di canakinumab (in tre dosi diverse) o placebo a intervalli di tre mesi ciascuno. Il biologico canakinumab (Ilaris®) blocca la citochina proinfiammatoria IL-1β e viene utilizzato per trattare le malattie autoinfiammatorie (ad esempio, l’artrite idiopatica giovanile sistemica). Rispetto al placebo, canakinumab ha ridotto maggiormente l’infiammazione (riduzione maggiore del 37% dell’hsCRP nella dose di 150 mg), ma non il colesterolo LDL o altri livelli lipidici [4]. L’effetto antinfiammatorio di canakinumab non solo ha ridotto gli eventi cardiovascolari gravi (del 15% a 150 mg), ma ha anche diminuito l’incidenza del cancro, soprattutto i decessi per cancro ai polmoni. È possibile che il bloccante dell’IL-1β venga utilizzato in futuro in oncologia, ancor prima che nei pazienti cardiovascolari, ha detto il relatore.
Fonte: Riunione annuale congiunta della Società Svizzera di Cardiologia, 6-8 giugno 2018, Basilea.
Letteratura:
- Sabatine MS, et al: Evolocumab e risultati clinici nei pazienti con malattie cardiovascolari. N Engl J Med 2017; 376: 1713-1722.
- Steg PG, et al: Valutazione degli esiti cardiovascolari dopo una sindrome coronarica acuta durante il trattamento con alirocumab – ODYSSEY OUTCOMES. Presentato all’American College of Cardiology 67th Annual Scientific Session, Orlando/FL, USA, 10 marzo 2018.
- Ridker PM, et al: Rosuvastatina per prevenire eventi vascolari in uomini e donne con proteina C-reattiva elevata. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
- Ridker PM, et al: Terapia antinfiammatoria con canakinumab per la malattia aterosclerotica. N Engl J Med 2017; 377: 1119-1131.
CARDIOVASC 2018; 17(4) – pubblicato l’8/8/2018 (prima della stampa).
