Da alcuni anni è noto che le donne con artrite reumatoide (RA) e lupus eritematoso sistemico (LES) hanno meno figli di quelli che vorrebbero avere, rispetto alle donne della popolazione normale. Diversi studi hanno recentemente affrontato questo tema e hanno indagato le ragioni esatte di questa situazione e le opzioni disponibili per i pazienti che desiderano avere figli.
Nel caso dell’artrite reumatoide, l’infertilità è del 25% (contro il 16% della popolazione normale), e la subfertilità, definita da una durata >di 1 anno fino al concepimento desiderato, è doppia: 40% contro 20%. Ci sono associazioni con l’uso di cortisone e FANS, ma soprattutto con una maggiore attività della malattia, ha spiegato la dottoressa Rebecca Fischer-Betz, Policlinico di Reumatologia, Responsabile dell’Ambulatorio di Gravidanza, Ospedale Universitario di Düsseldorf (D) [1]. Le pazienti con lupus, invece, non hanno un rischio maggiore di infertilità, ma più spesso hanno gravidanze non andate a buon fine, soprattutto le donne con anticorpi antifosfolipidi.
Uno studio del 2018 [2] ha utilizzato il Registro di Gravidanza Norvegese per confrontare i tassi di gravidanza e il tempo alla gravidanza (TTP) nelle donne con RA (n=180) e LES (n=53). L’età alla diagnosi era più bassa nei pazienti con lupus, come previsto, ma l’età al momento dell’inclusione nel registro era comparabile. I pazienti affetti da lupus avevano una probabilità leggermente maggiore di avere una malattia lievemente attiva e usavano il cortisone più spesso, anche se questo non era significativo. Tuttavia, è stato riscontrato che le donne con lupus sono rimaste incinte significativamente più spesso delle pazienti con RA (rapporto 1,91; 95% CI 1,27-2,88; p=0,002), inoltre sono rimaste incinte in un periodo mediano significativamente più breve (3,0 vs. 7,0 mesi; p=0,001).
Gli autori hanno poi analizzato quali fattori giocano un ruolo: Nella RA, come previsto, l’età avanzata, l’uso regolare di FANS e la qualità di vita fisica più scarsa hanno avuto un effetto negativo sul tasso di gravidanza e sul TTP. Le pazienti affette da LES che non hanno raggiunto la gravidanza avevano una qualità di vita complessiva peggiore rispetto a quelle che sono rimaste incinte. Secondo il consiglio del Dr. Fischer-Betz, questo dovrebbe essere preso in considerazione durante la consulenza, soprattutto per quanto riguarda la terapia ottimale.
L’IL-6 associato alla subfertilità
Un secondo studio sulla fertilità, proveniente dai Paesi Bassi, si riferisce essenzialmente allo studio PARA*, già pubblicato 10 anni fa e incentrato sull’attività della malattia di RA in gravidanza [3]. Qui c’erano i campioni di riserva di alcune donne. Gli autori si sono chiesti se i livelli elevati di interleuchina-6 (IL-6) potessero avere un effetto negativo sull’inizio della gravidanza. Nella popolazione normale, l’aumento dei livelli di IL-6 (e in misura minore di TNFα) è stato descritto nei disturbi della fertilità, ad esempio nell’endometriosi.
* Miglioramento della RA indotto dalla gravidanza
Nei campioni di riserva, sono stati esaminati i livelli di citochine di donne con RA e desiderio di avere figli, nelle quali era disponibile il siero del periodo precedente al concepimento e che alla fine avevano portato a termine con successo una gravidanza e dato alla luce un bambino. 61 dei 373 pazienti originali della coorte PARA hanno potuto essere inclusi in questa analisi. Confrontando le donne che hanno preso <1 anno per rimanere incinte (n=42) con quelle la cui TTP è stata >1 anno (n=19), non ci sono state differenze significative, tranne che per l’uso di cortisone, che anche qui ha avuto un effetto negativo sulla TTP. Inoltre, alti livelli di IL-6 (ma non di TNFα) sono stati associati alla subfertilità indipendentemente dall’attività della RA e dai farmaci (Fig. 1) .
Gli autori dello studio concludono quindi che forse i livelli elevati di IL-6 contribuiscono al fatto che le donne con RA sono più spesso subfertili e che questo può anche offrire una motivazione per influenzare questa via di segnalazione prima del concepimento. Tuttavia, non ci sono molti dati sulla sicurezza degli inibitori dell’IL-6 in gravidanza o nelle donne che desiderano avere figli, quindi gli autori discutono anche se i bloccanti del TNFα possono essere utilizzati se le donne non rimangono incinte. Il dottor Fischer-Betz ha fatto riferimento a un piccolo studio giapponese che ha dimostrato che le pazienti con RA in terapia con un inibitore del TNFα rimangono incinte un po’ più velocemente rispetto alle donne che non assumono un bloccante del TNFα. Poiché i livelli di IL-6 non sono molto pratici da determinare nella pratica di routine, gli autori hanno suggerito che anche la CRP elevata può essere predittiva di una TTP prolungata.
Alto rischio di ricadute post-partum
In circa il 50-75% dei pazienti con RA, l’attività migliora durante la gravidanza (anche se non ci sono molti studi prospettici in merito). Tuttavia, la frequenza delle ricadute dopo il parto è notevolmente aumentata. In una meta-analisi pubblicata nel 2019 [4], gli autori hanno cercato di capire in quali studi prospettici l’attività della malattia dell’AR si attenua. Sono stati esaminati gli studi che includevano almeno 5 pazienti per studio e in cui gli autori hanno utilizzato uno strumento oggettivo (sistema di punteggio) per misurare l’attività della malattia. In base a questi criteri, solo 10 studi con un totale di 237 pazienti sono stati inclusi nella meta-analisi. I dati prepartum erano disponibili per 204 di queste, mentre i dati sull’attività della malattia postpartum erano disponibili per 135 gravidanze.
Nel 60% delle donne, gli studi hanno mostrato in media un miglioramento durante la gravidanza, e nel 47% un peggioramento dopo il parto, sebbene un’ampia percentuale di pazienti abbia ricominciato la terapia dopo il parto. Tuttavia, i risultati dei singoli studi variano notevolmente, ha sottolineato il dottor Fischer-Betz. In definitiva, questo dimostra anche quanto pochi siano gli studi di alta qualità su questo argomento, ha concluso. Mancherebbero anche studi che tengano conto dei mutati approcci terapeutici di oggi. Per esempio, non sarebbe stato incluso quasi nessun paziente che avesse ricevuto una terapia biologica.
I pazienti con SpA sono meno a rischio
Un altro studio ha esaminato le complicazioni della gravidanza nelle donne con artrite reumatoide e spondiloartrite (SpA), utilizzando i dati di un registro delle nascite canadese del 2005-2014 [5]. Qui sono stati confrontati gli esiti della gravidanza di donne con RA (n=631), senza artrite infiammatoria (IA, n=308 989) e SpA inclusa PsoA (n=2461). Il risultato: le donne con RA o SpA avevano una maggiore probabilità di vivere in zone rurali al momento del parto e avevano una probabilità significativamente maggiore di avere comorbidità, in particolare malattie della tiroide, ipertensione e diabete.
È interessante notare che questo studio ha mostrato che le donne con artrite reumatoide hanno un rischio significativamente maggiore di tutte le complicazioni della gravidanza rispetto alle donne della popolazione normale, ma le donne con spondiloartrite non hanno questo aumento del rischio. (Tab.1). Una chiara differenza è stata riscontrata anche in termini di terapia: Come previsto, le donne con RA hanno assunto più cortisone, FANS, antimalarici e DMARD.
Il dottor Fischer-Betz ha concluso sottolineando che non è possibile leggere dai registri quali siano gli effetti dell’attività o addirittura della terapia. “Ma penso che si possa anche trarre la conclusione che, per esempio, la profilassi della preeclampsia, come raccomandiamo nel lupus con l’aspirina, dovrebbe essere presa in considerazione anche nelle donne con RA, certamente se queste donne hanno anche altri fattori di rischio come il diabete o l’ipertensione”.
Messaggi da portare a casa
- Le donne con lupus che desiderano avere figli hanno maggiori probabilità di avere una gravidanza di successo rispetto alle donne con RA. Hanno anche un tempo più breve per il concepimento.
- L’età materna più elevata, l’uso regolare di FANS e una peggiore qualità fisica della vita prolungano la TTP.
- Durante la gravidanza, più della metà delle pazienti con RA è migliorata, ma l’altra metà delle donne ha sperimentato un’attività permanente o addirittura un peggioramento, ad esempio a causa di una riduzione della terapia.
- C’è un alto rischio di ricadute post-partum.
- Le donne con RA – come le pazienti con lupus – hanno anche un rischio significativamente più elevato di complicazioni della gravidanza.
Congresso: Aggiornamento sul reumatismo 2021 (online)
Fonti:
- Tema caldo: Gravidanza e reumatismo, Aggiornamento reumatismo 2021 (online), 12.03.2021
- Göteskam Skorpen C, et al: Le donne con lupus eritematoso sistemico rimangono incinte più facilmente delle donne con artrite reumatoide. Rheumatology (Oxford) 2018; 57(6): 1072-1079.
- Bongenaar M, et al: i livelli di IL-6 ma non di TNFα sono associati al tempo di gravidanza nelle pazienti con artrite reumatoide di sesso femminile che desiderano concepire. Front Pharmacol 2020; 11: 604866.
- Jethwa H, et al: L’artrite reumatoide migliora davvero durante la gravidanza? Una revisione sistematica e una metanalisi. J Rheumatol 2019; 46(3): 245-250.
- Keeling SO, et al: Un’analisi a livello di popolazione degli effetti diversi dell’artrite reumatoide e della spondiloartrite sugli esiti del parto. J Rheumatol. 2020; 47(2): 197-203.
InFo PAIN & GERIATURE 2021; 3(1): 16-18 (pubblicato il 2.7.21, prima della stampa).
