Al 20° Congresso EHA di Vienna, gli esperti hanno discusso la situazione terapeutica nelle sindromi mielodisplastiche. Come si comporta nella pratica il principio attivo azacitidina, prescritto di frequente? Sono stati presentati i dati di un registro olandese. Inoltre, si trattava del trattamento dei pazienti che non rispondono (o non rispondono più) alle sostanze stimolanti l’eritropoiesi. In questo contesto, sono state presentate le valutazioni sulla qualità di vita dello studio MDS-005 con lenalidomide e concetti innovativi come il nuovo principio attivo sotatercept.
Per i pazienti ad alto rischio con sindrome mielodisplastica (MDS) che non sono idonei al trapianto, da qualche tempo è disponibile l’azacitidina (Vidaza®). Gli studi reali che indagano l’uso e il successo di questo agente nella pratica clinica e che lo confrontano con i regimi convenzionali sono ancora rari. Utilizzando il registro olandese PHAROS MDS, i ricercatori hanno presentato i risultati di 515 pazienti con MDS diagnosticati tra il 2008 e il 2011 al Congresso EHA di Vienna. Nessuno dei pazienti era idoneo per un trapianto. Il 29% era a basso rischio e il 22% ad alto rischio secondo l’IPSS, un sistema prognostico validato usato per valutare il rischio dei pazienti con MDS. Nel restante 49%, non è stato possibile definire un punteggio IPSS a causa di risultati citogenetici mancanti.
Di interesse per questa analisi specifica sono stati i 113 pazienti con MDS ad alto rischio. Di questi, 65 hanno ricevuto l’azacitidina, 32 hanno ricevuto un’assistenza di supporto nel miglior modo possibile (compreso il trattamento con fattori di crescita) e 16 sono stati sottoposti a chemioterapia intensiva. I pazienti del secondo gruppo erano più anziani e avevano un performance status ECOG peggiore (≥2) rispetto agli altri. L’età mediana in questo caso era di 77 anni, nel gruppo azacitidina 74 e nel gruppo chemioterapia 66 anni.
- L’azacitidina e la chemioterapia sono state somministrate per una mediana di sette e due cicli, rispettivamente. L’assistenza di supporto, invece, è stata fornita solo per 3,9 mesi.
- Dopo un follow-up mediano di 14,7 mesi, la sopravvivenza globale è stata di 17,6 mesi nel gruppo azacitidina rispetto a 9,1 mesi nel gruppo di supporto. Ciò comporta una riduzione significativa del rischio di morte del 40%. Con la chemioterapia intensiva, i pazienti sono sopravvissuti con una mediana di 19 mesi (HR 0,73; p=0,321).
- I tassi di sopravvivenza a 1 anno sono stati rispettivamente del 72%, 38% e 50%. 75%. La differenza tra il gruppo di terapia di supporto e il gruppo azacitidina era significativa (p=0,005).
- La risposta completa è stata del 12%, 0% e 38%, la risposta parziale del 3%, 0% e 0%.
- Gli effetti collaterali ematologici di grado 3-4 sono illustrati nella Tabella 1.
Un’aggiunta preziosa ai dati controllati
Gli autori dello studio hanno concluso che l’azacitidina ha prolungato la sopravvivenza rispetto alla terapia di supporto ma non alla chemioterapia in questo studio basato sulla popolazione. A lungo termine, il beneficio in termini di mortalità in questa coorte di vita reale è stato inferiore rispetto allo studio controllato di fase III denominato AZA-001 [1] – un risultato che, secondo i ricercatori, deve essere interpretato con cautela a causa della natura non controllata del loro studio, ma che rappresenta comunque una preziosa aggiunta ai dati clinici randomizzati. Le conclusioni devono essere fatte con cautela anche a causa del numero limitato di pazienti. Il profilo degli effetti collaterali ematologici e i tassi di risposta complessiva erano paragonabili ai dati noti di AZA-001.
Valutazione della qualità della vita in MDS-005
Una caratteristica principale della SMD è l’anemia. Se le sostanze che stimolano l’eritropoiesi non funzionano o non funzionano più, bisogna trovare altre strategie per ridurre la necessità di trasfusioni. MDS-005 è uno studio di fase III che è stato presentato al Congresso ASH nel dicembre 2014 [2]. Ha dimostrato che un numero significativamente maggiore di pazienti MDS (originariamente dipendenti dalla trasfusione) ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale – cioè l’astensione dai concentrati di globuli rossi per almeno 56 giorni consecutivi – con lenalidomide rispetto al placebo (26,9% vs. 2,5%; p< 0,001). Questo era l’endpoint primario dello studio.
Un endpoint secondario prespecificato era la qualità di vita correlata alla salute, valutata con il questionario “European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30”. I partecipanti allo studio MDS-005 non rispondevano (più) agli agenti stimolanti l’eritropoiesi e avevano una malattia a rischio “basso” o “intermedio 1” senza del(5q) secondo l’IPSS – una popolazione per la quale esistono poche opzioni di trattamento. 160 hanno ricevuto lenaliodmide e 79 placebo. Cinque sezioni del questionario QLQ-C30 sono state definite come clinicamente rilevanti e selezionate in anticipo per l’analisi: Stanchezza, dispnea, funzionamento fisico/emotivo e qualità di vita complessiva.
Dodici settimane dopo la randomizzazione, i punteggi della qualità della vita dei due bracci terapeutici non differivano ancora nei cinque punti rilevanti. Dalla settimana 24 in poi, tuttavia, lenalidomide ha ottenuto risultati significativamente migliori in termini di funzionalità emotiva (p=0,047). I pazienti che hanno risposto alla lenalidomide e sono stati trattati con essa oltre la settimana 24 hanno mostrato un beneficio crescente in tutte le aree con la durata progressiva della terapia. In un’analisi post-hoc, l’indipendenza dalle trasfusioni era significativamente associata al miglioramento della qualità di vita. Nelle persone che raggiungono l’indipendenza dalle trasfusioni dopo il fallimento degli agenti stimolanti l’eritropoiesi con la lenalidomide, aumenta anche la qualità della vita, concludono i responsabili dello studio.
Altri farmaci in cantiere
Per i pazienti fortemente pretrattati, sono attualmente in fase di sperimentazione altri principi attivi. Uno di questi è sotatercept (ACE-011), il primo rappresentante di una nuova classe di farmaci che legano le activine. In questo modo si ottiene un effetto stimolante dell’eritropoiesi [3]. Uno studio di fase II che ha coinvolto 59 pazienti con MDS (rischio “basso”/”intermedio 1”) e anemia ha ora dimostrato che il composto offre un beneficio clinico. Tutti i soggetti non rispondevano o non rispondevano più agli agenti stimolanti l’eritropoiesi o avevano una probabilità di risposta molto bassa. Complessivamente, il 95% dei pazienti era già stato trattato con sostanze stimolanti l’eritropoiesi (oltre a varie altre terapie per la MDS, come la lenalidomide o i farmaci per l’ipometilazione). L’età mediana era di 71 anni. I miglioramenti ematologici (HI-E; criteri modificati del Gruppo di Lavoro Internazionale 2006) sono stati considerati come endpoint primario, con l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno otto settimane come endpoint secondario. Nei due mesi precedenti l’inizio della terapia, i pazienti avevano ricevuto una media di sei concentrati di globuli rossi. Erano quindi trasfusione-dipendenti – la maggior parte dei pazienti aveva addirittura un elevato fabbisogno trasfusionale.
L’endpoint primario di un miglioramento ematologico rilevante è stato raggiunto dal 43% con sotatercept. Il tasso più alto (67%) è stato riscontrato nel gruppo con una dose di 0,3 mg/kg di sotatercept ogni tre settimane. Nel gruppo ad alto carico trasfusionale (≥4 concentrati in otto settimane), il 13% ha raggiunto l’indipendenza trasfusionale per almeno otto settimane. Nel gruppo molto più piccolo con un basso carico trasfusionale (<4 unità), questo era vero per il 63%.
La sostanza è stata ben tollerata. Un totale di quattro pazienti si è ritirato a causa di effetti collaterali associati alla terapia. Almeno un effetto avverso di grado 3-4 è stato riscontrato nel 31%, di cui il 5% potenzialmente correlato al farmaco (dolore alle estremità, ipertensione, leucemia mieloide acuta). Tutti gli effetti collaterali gravi si sono verificati nel gruppo che ha ricevuto sotatercept alla dose di 0,5 mg/kg.
In questa popolazione pesantemente pretrattata, sotatercept mostra un’attività incoraggiante e un buon profilo di sicurezza, hanno concluso gli autori dello studio.
Fonte: 20° Congresso EHA, 11-14 giugno 2015, Vienna
Letteratura:
- Fenaux P, et al: Efficacia dell’azacitidina rispetto a quella dei regimi di cura convenzionali nel trattamento delle sindromi mielodisplastiche a rischio più elevato: uno studio randomizzato, in aperto, di fase III. Lancet Oncol 2009 Mar; 10(3): 223-232.
- Santini V, et al: Efficacia e sicurezza della lenalidomide (LEN) rispetto al placebo (PBO) nei pazienti dipendenti dalla trasfusione di RBC (TD) con sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio IPSS basso/intermedio (Int-1) senza Del(5q) e non rispondenti o refrattari agli agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA): Risultati di uno studio randomizzato di fase 3 (CC-5013-MDS-005). Sangue 2014; 124: abstract 409.
- Carrancio S, et al: Una trappola del ligando del recettore dell’attivina IIA promuove l’eritropoiesi con una rapida induzione di globuli rossi ed emoglobina. Br J Haematol 2014 Jun; 165(6): 870-882.
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(8): 30-31
