Alcuni pazienti con malattia polmonare interstiziale (ILD) presentano un fenotipo fibrotico. Alcuni di questi pazienti rispondono – almeno a breve termine – alla terapia. In alcuni casi, tuttavia, la malattia continua a progredire nonostante il trattamento. Quale sia l’opzione appropriata in quali circostanze è stata formulata nelle nuove linee guida.
Sono disponibili diversi approcci per la gestione e il trattamento dei pazienti con fibrosi polmonare progressiva (PPF), che vanno dalla vigile attesa ai trattamenti farmacologici immunomodulatori e antifibrotici e infine alle cure palliative (assistenza di supporto) e al trapianto di polmone. In molti casi, le prove a favore delle singole opzioni sono limitate, e questo non è l’unico motivo per cui i pazienti e i medici si trovano spesso ad affrontare grandi sfide nella PPF. Nuove linee guida congiunte della Società Toracica Americana (ATS), Società Europea di Respirazione (ERS), Associazione Latinoamericana di Tórax (ALAT) e Società Respiratoria Giapponese (JRS) hanno lo scopo di fornire una guida, “ma alla fine ci sono di solito più domande che risposte nei singoli casi”, ha dichiarato la Prof.ssa Elisabeth Bendstrup, Centro per le Malattie Polmonari Rare, Ospedale Universitario di Aarhus [1].
In un paziente con ILD di eziologia nota o sconosciuta (diversa dall’IPF) che ha evidenza radiologica di fibrosi polmonare, la PPF è definita secondo le linee guida ATS/ERS/ALAT/JRS [2] come almeno due dei seguenti tre criteri che si sono verificati nell’ultimo anno senza spiegazioni alternative:
- Peggioramento dei sintomi respiratori
- Evidenza fisiologica di progressione della malattia (uno dei seguenti criteri):
a) diminuzione assoluta della FVC ≥5% prevista a un periodo di follow-up di 1 anno
b) diminuzione assoluta dellaDLCO (corretta per l’Hb ≥10% previsto con 1 anno di follow-up)
3. evidenza radiologica di progressione della malattia (una o più delle seguenti condizioni):
a) Aumento dell’estensione o della gravità della bronchiectasia da trazione e della bronchiolectasia.
b) Nuova opacità a vetro smerigliato con bronchiectasie da trazione
c) Nuova formazione di maglia fine
d) Allargamento o ingrossamento dell’anomalia reticolare.
e) Formazione alveolare nuova o rinforzata
f) Aumento della perdita di volume lobare
La decisione su quando iniziare il trattamento dovrebbe essere presa congiuntamente dal medico e dal paziente, ha spiegato il Prof. Bendstrup. Come medico, tuttavia, è importante considerare fattori come il carico dei sintomi, la gravità del deterioramento della funzione polmonare, le caratteristiche radiologiche, altri segni di infiammazione alveolare, i fattori di rischio per la progressione della malattia, la qualità della vita e, naturalmente, la storia di progressione prima che il paziente si presenti. Tutto questo dovrebbe idealmente essere discusso in un team multidisciplinare composto da pneumologi, fisiologi respiratori, patologi, reumatologi, radiologi, infermieri specializzati, fisioterapisti e terapisti occupazionali. Secondo l’esperto, i punti citati devono essere riesaminati durante l’esame di follow-up per quanto riguarda la progressione.
Raccomandazioni di trattamento personalizzate da paziente a paziente
Le linee guida affermano che nintedanib è raccomandato per il trattamento della PPF nei pazienti che hanno fallito il trattamento standard (raccomandazione condizionale, evidenza di bassa qualità). Ma cosa si intende per trattamento standard?
“Questo varia da paziente a paziente”, dice il Prof. Bendstrup. “Per molti, questo comporterà una terapia immunosoppressiva nel tentativo di stabilizzare o invertire la malattia iniziale. Per altri pazienti, invece, il trattamento standard può consistere nella correzione dell’antigene o nell’osservazione. Bisogna anche riconoscere che per molte ILD non esistono linee guida basate sull’evidenza per il trattamento standard”.
Per il trattamento e la gestione della PPF, lo pneumologo raccomanda un approccio olistico che va oltre il trattamento puramente farmacologico. L’obiettivo è quello di sostenere il paziente in
- alleviare i sintomi
- la sua educazione e illuminazione
- Vaccinazione
- Cessazione del fumo
- Parenti premurosi/rete sociale
- supporto psicologico
- ossigeno supplementare
- riabilitazione polmonare
- Assistenza di fine vita
Sulla questione della terapia antinfiammatoria o antifibrotica, l’esperto danese ha fatto riferimento a un documento di posizione in cui si afferma che nel 2020 gli antifibrotici dovrebbero essere utilizzati direttamente nell’IPF, mentre l’identificazione e la rimozione dell’antigene sono richieste nella polmonite cronica ipersensibile (HP) [3]. Se si prende in considerazione un trattamento immunomodulante o l’osservazione, i glucocorticoidi sono la prima scelta, i DMARD sono la seconda scelta e infine gli antifibrotici sono un’opzione se la malattia progredisce (Fig. 1).
Immunomodulazione come standard
Come mostrato nella Figura 1, l’immunomodulazione è il trattamento tradizionale per la maggior parte delle ILD autoimmuni, anche se esistono pochi studi randomizzati e controllati (RTC). Ad eccezione della SSc-ILD, i glucocorticoidi sono una pietra miliare del trattamento. Secondo le linee guida, il micofenolato mofetile e la ciclofosfamide sono le prime opzioni di trattamento farmacologico disponibili per la SSc-ILD. Anche il tocilizumab ha un posto nella fase iniziale della malattia. Nintedanib doveva poi essere utilizzato nel prosieguo della SSc-ILD. Nello studio SENSCIS, c’è stato un chiaro segnale di minore progressione nei pazienti trattati con nintedanib, ha ricordato il Prof. Bendstrup. In alternativa, in alcuni pazienti si può anche rinunciare alla farmacoterapia; invece, questo gruppo deve essere prima monitorato attentamente.
Il monitoraggio della progressione della malattia si basa principalmente su test seriali di funzionalità polmonare (con una progressione caratterizzata da una diminuzione costante della FVC), che spesso sono combinati con uno o più dei seguenti test: misurazione della capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO), la valutazione dei sintomi e delle prestazioni fisiche, i risultati della TAC (per cui un aumento dell’estensione della fibrosi indica la progressione della malattia), la misurazione della saturazione di ossigeno durante lo sforzo fisico e la necessità di ossigeno supplementare.
In caso di risposta inadeguata al trattamento o di progressione della malattia, si deve prendere in considerazione un’escalation della terapia:
- Modifica della dose o della scelta del trattamento farmacologico; considerare micofenolato mofetile, ciclofosfamide, nintedanib; rituximab.
- prendere in considerazione il trapianto di polmone.
- Considerare il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche in pazienti selezionati.
Poche prove per RA-ILD
Nella RA-ILD (artrite reumatoide con malattia polmonare interstiziale), ci sono molte meno prove riguardo all’immunomodulazione e agli antifibrotici, ha spiegato il Prof. Bendstrup. Uno studio di coorte retrospettivo (n=78) ha dimostrato che la sopravvivenza è migliorata in modo significativo nei pazienti trattati con metotrexato (MTX) (<0,0005). Uno studio recente che ha analizzato la progressione della funzione polmonare ha mostrato che il metotrexato, l’azatioprina o il rituximab determinano tutti un cambiamento della funzione polmonare con un peggioramento nella stabilizzazione della FVC e dellaDLCO. Inoltre, un altro studio sul trattamento antifibrotico con pirfenidone nei pazienti con RA-ILD è stato recentemente negativo ed è stato cancellato prematuramente perché il reclutamento dei pazienti non ha avuto successo. Ma nell’analisi post-hoc che ha riguardato i pazienti con RA-UIP, questo è stato di nuovo un chiaro segnale che il trattamento antifibrotico con pirfenidone sembra rallentare la progressione della malattia. Sono necessarie ulteriori ricerche in futuro per tracciare un quadro più chiaro.
Messaggi da portare a casa
È stata stabilita una nuova definizione guida di fibrosi polmonare progressiva.
Il trattamento dei pazienti con PPF deve essere valutato individualmente per ogni paziente, prendendo in considerazione
- risultati clinici, fattori di rischio e valori del paziente
- in base alla discussione del MDT
- con decisioni prese congiuntamente da paziente e medico
Sebbene sia ampiamente utilizzata e raccomandata, ci sono prove limitate per l’immunomodulazione nella ILD fibrotica (eccezione: SSc-ILD).
Linee guida ATS/ERS/ALAT/JRS:
- Raccomandazione condizionale per il trattamento della PPF con nintedanib nei pazienti che hanno fallito il trattamento standard della ILD fibrotica.
- Si raccomandano ulteriori ricerche sul pirfenidone al PPF.
Fonti:
- Sessione “Fibrosi polmonare progressiva: sfide e controversie”; conferenza: “Approccio terapeutico e sfide nella PPF”; Congresso ERS 2023, Milano, 10/09/2023.
- Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi, et al: Fibrosi polmonare idiopatica (un aggiornamento) e fibrosi polmonare progressiva negli adulti: una linea guida ufficiale di pratica clinica ATS/ERS/JRS/ALAT. AJRCCM 2022; 205; doi: 10.1164/rccm.202202-0399ST.
- Wijsenbeek M, Cottin V.: Spettro delle malattie fibrotiche del polmone. N Engl J Med 2020; 383: 958-968; doi: 10.1056/NEJMra2005230.
InFo PNEUMOLOGIE & ALLERGOLOGIE 2023; 5(4): 30-31 (pubblicato l’8.11.23, prima della stampa)