Stato dell'arte dell'immunoterapia mirata per la dermatite atopica dell'adulto

Dr Basile Darbellay, MD, MD-PhD (Gabinetto Dr Basile Darbellay Orsières) & Prof Christoph Schlapbach, MD, PhD (Inselspital Bern)

La dermatite atopica è caratterizzata da lesioni cutanee eczematose, prurito grave e grande eterogeneità nelle caratteristiche cliniche e nella gravità. [1]. Le immunoterapie sistemiche mirate sono ora disponibili per i pazienti con MA da moderato a grave. [2]. In questo ECM, vengono presentati gli studi di registrazione più importanti su questi approcci terapeutici moderni.

La dermatite atopica (AD) è la malattia infiammatoria cronica della pelle più comune nel mondo sviluppato, con una prevalenza crescente soprattutto nei Paesi a medio e basso reddito [1, 3]. La malattia può manifestarsi a qualsiasi età, ma nell’85% delle persone colpite inizia nei primi cinque anni di vita e si manifesta tipicamente nell’infanzia [4, 5]. In Svizzera, circa il 20% di tutti i bambini è affetto da AD. Tra gli adulti, è tra il 4% e il 5% [4]. L’AD è caratterizzata da una forte eterogeneità nelle caratteristiche cliniche, nella gravità e nel decorso. I sintomi tipici sono prurito intenso, secchezza generale della pelle e lesioni eczematose croniche o ricorrenti, la cui localizzazione varia a seconda dell’età [1].

Le lesioni cutanee eczematose e il forte prurito possono portare alla privazione del sonno, allo stress psicologico, alla stigmatizzazione e alla bassa autostima nei pazienti con AD. Questo può provocare depressione, disturbi d’ansia e un aumento del rischio di pensieri suicidi [1]. Inoltre, maggiore è la gravità dell’AD, più limitata è la capacità di lavorare [6, 7]. In generale, l’AD influisce pesantemente sulla qualità della vita delle persone colpite e delle loro famiglie. Questo è stato dimostrato anche in uno studio epidemiologico svedese pubblicato di recente che, basandosi sulla raccolta di dati fin dalla nascita, ha dimostrato un effetto negativo dell’AD sulla qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) negli adolescenti fino all’età adulta. Inoltre, i dati dello studio indicano che, nonostante la limitata HRQoL, le persone si rivolgono raramente al medico, il che può portare a una diagnosi ritardata di MA e quindi a un trattamento insufficiente [8].

L’AD è associato a varie comorbidità allergiche, autoimmuni e cardiovascolari [1]. Le comorbidità allergiche, come le allergie alimentari, l’asma e la rinite allergica, spesso si sviluppano gradualmente dopo l’insorgenza della DA nell’infanzia, nel corso della cosiddetta marcia atopica [9]. I meccanismi esatti alla base della progressione della marcia atopica non sono ancora stati compresi. Non è ancora chiaro se un intervento terapeutico precoce ed efficace possa fermare questo fenomeno, anche se alcuni studi suggeriscono che possa [10].

Come si determina la gravità dell’AD?

La selezione della terapia appropriata dipende principalmente dalla gravità clinica della malattia, che viene misurata e registrata da diversi “punteggi”. Questi valutano i segni oggettivi e le sensazioni soggettive del paziente e devono essere utilizzati in combinazione [11]. Una selezione dei punteggi rilevanti è riassunta di seguito:

EASI(Eczema Area and Severity Index): Esclusivamente per la classificazione delle lesioni, non per i sintomi soggettivi del paziente [11]; EASI 0 = senza sintomi; 0,1-5,9 = lieve; 6,0 – 22,9 = moderato; 23-72 = grave. [12]
SCORAD(Scoring of Atopic Dermatitis) [11]: Include l’estensione, l’intensità e i sintomi soggettivi di prurito e insonnia [13]; SCORAD <25 = lieve; 25-50 = moderato; >50-103 = grave [11]
PO-SCORAD (SCORAD orientato al paziente): la gravità dell’AD è determinata indipendentemente dal medico, e si correla con lo SCORAD [11, 14].
POEM(Patient-Oriented Eczema Measures for Eczema): Si usa per misurare i sintomi soggettivi, non i segni oggettivi della malattia negli studi clinici. [11]
IGA(Investigators Global Assessment): Valutazione globale di un medico curante [11]; utilizza scale da 4 a 7 punti. [15]
WP-NRS(Worst Pruritus Numerical Rating Scale): scala (0-10) per valutare la massima intensità del prurito nei pazienti adulti con MA da moderato a grave. [16]

Quale trattamento per quale gravità? Il trattamento graduale!

Sulla base della classificazione in AD lieve, moderata e grave, nelle linee guida europee di trattamento basate sul consenso del 2018 si raccomanda un piano di trattamento graduato. Le opzioni terapeutiche vanno dai corticosteroidi topici (TCS) o dagli inibitori della calcineurina agli antisettici, alla fototerapia, alla drappoterapia e all’immunosoppressione o modulazione sistemica [11]. Non esiste una linea guida svizzera specifica, ma la linea guida tedesca S2k è stata aggiornata nel 2021 e ora include l’anticorpo monoclonale dupilumab (DUPI), la prima opzione di trattamento biologico in Svizzera, nel piano di terapia a stadi per l’AD da moderato a grave [17, 18].

Nelle attuali linee guida europee e tedesche, le creme grasse o idratanti per la pelle, gli oli da bagno e l’evitamento di allergeni clinicamente rilevanti sono raccomandati come terapia di base(Figura 1, Livello 1). Programmi educativi appropriati per riconoscere ed evitare i fattori scatenanti supportano le misure [4, 11]. Nell’AD lieve (SCORAD <25, eczema transitorio, stadio 2) Si raccomanda una terapia reattiva con TCS piuttosto deboli e potenti (classe II-III) o con inibitori della calcineurina e antisettici topici. AD moderata/moderata (SCORAD 25-50, eczema ricorrente, stadio 3) è trattata con una terapia proattiva composta da TCS più potenti (classe II/III) o dall’inibitore topico della calcineurina tacrolimus, da un telo o dalla fototerapia. Sono possibili anche la consulenza psicosomatica e la terapia climatica. Nella DA grave (SCORAD >50, eczema persistente, stadio 4), l’ospedalizzazione può essere appropriata e può essere indicata l’immunosoppressione con ciclosporina A, azatioprina, metotrexato o micofenolato mofetile [11, 17]. In Svizzera, di queste opzioni, solo la ciclosporina A è approvata per la DA [19]. Negli adulti, può essere considerato anche l’uso a breve termine di glucocorticosteroidi orali, raramente PUVA o alitretinoina [11, 17].

Figura 1: Raccomandazioni di trattamento in quattro fasi per l’AD, a seconda della gravità della malattia. *La fototerapia è spesso indicata a partire dallo stadio 2, ma solo negli adulti e non nei bambini; **La terapia di prima linea consiste nella TCS, in caso di intolleranza o di mancanza di efficacia e in siti specifici (viso, siti cutanei intertriginosi, aree genitali, cuoio capelluto nei bambini), si utilizzano gli inibitori topici della calcineurina; ***Può essere preso in considerazione l’uso aggiuntivo di farmaci antipruriginosi e antisettici. Non sono presentate tutte le opzioni terapeutiche delle raccomandazioni. Adattato da [11, 17].

Poiché queste linee guida non sono aggiornate con le nuove terapie disponibili, la posizione clinica in Svizzera si basa sulle linee guida dell’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP). Se i trattamenti di prima linea (vari agenti topici) e di seconda linea (fototerapia, immunosoppressori sistemici, di cui solo la ciclosporina è approvata per la DA in Svizzera) falliscono dopo almeno un mese a causa di controindicazioni o effetti collaterali, le terapie di terza linea possono essere utilizzate per la DA grave (SCORAD > 50, EASI > 21, IGA 4, DLQI > 10). La terapia di terza linea per l’AD comprende gli anticorpi monoclonali dupilumab e tralokinumab, nonché gli inibitori JAK abrocitinib, baricitinib e upadacitinib.

Bisogni insoddisfatti

Le terapie sistemiche convenzionali sono spesso di efficacia limitata nell’AD da moderata a grave o devono essere interrotte a causa degli effetti collaterali. Inoltre, l’uso a lungo termine di corticosteroidi topici può essere associato a una serie di effetti collaterali locali e sistemici [20]. Questo non di rado porta a una “ansia da corticosteroidi” nei pazienti, che a sua volta si traduce in una scarsa aderenza e in una riduzione del controllo della malattia [21]. In uno studio osservazionale su oltre 800 pazienti adulti con MA da moderata a grave, in trattamento con terapie sistemiche convenzionali, l’81% dei pazienti ha sperimentato almeno un’infiammazione nell’ultimo mese prima di essere intervistato, il 58% ha riferito sintomi da moderati a gravi nell’ultima settimana, e anche il prurito persistente e i disturbi del sonno erano comuni. Inoltre, si può osservare una forte riduzione della qualità della vita e della produttività sul posto di lavoro [22]. Questi risultati evidenziano la necessità non soddisfatta di nuove opzioni terapeutiche nell’AD [7, 22]. Anche un adattamento delle linee guida sul trattamento, che tenga conto delle nuove opzioni terapeutiche, sembra avere senso.

Opzioni di trattamento mirato per l’MA da moderato a grave

Sulla base della migliore comprensione della fisiopatologia(Riquadro 1) delle malattie infiammatorie croniche della pelle, negli ultimi anni sono state sviluppate terapie immunomodulanti mirate [2]. Ad esempio, i biologici DUPI da aprile 2019 e tralokinumab (TRALO) da febbraio 2022 possono essere utilizzati in Svizzera come terapia per l’MA da moderato a grave, quando il trattamento con farmaci topici da prescrizione non fornisce un controllo adeguato della malattia o è controindicato [18, 23]. Come opzioni terapeutiche più recenti nel panorama dell’AD da moderata a grave, gli inibitori orali della JAK (JAKi) upadacitinib (UPA) e baricitinib (BARI) sono stati approvati in Svizzera dal 2021 e abrocitinib (ABRO) dal 2022 [23-25]. DUPI è raccomandato nell’aggiornamento del 2021 delle linee guida S2k con un forte consenso per i pazienti con AD da moderato a grave, ma le altre terapie non sono ancora menzionate [17]. Si prevede che le raccomandazioni per l’uso di JAKi nell’AD saranno incluse nelle linee guida sul trattamento con i prossimi aggiornamenti. Di seguito, vengono presentati gli studi cardine più importanti – e soprattutto i risultati delle dosi rilevanti per la terapia – di queste tre moderne terapie sistemiche. L’attenzione si concentra innanzitutto sui più recenti approcci terapeutici per l’AD basati sull’inibizione delle molecole di segnalazione JAK. Vengono poi discussi i biologici che bloccano la cascata infiammatoria legando determinate citochine o recettori di citochine [2].

Fisiopatologia del MA

La fisiopatologia dell’AD è complessa e non ancora compresa in tutti i suoi aspetti. Fondamentalmente, si presume che la malattia sia caratterizzata da una complessa interazione di tre fattori: una funzione barriera disturbata della pelle, cambiamenti nel microbioma cutaneo e disregolazione della risposta immunitaria basata sui Th2 [2]. Anche i fattori genetici e ambientali giocano un ruolo. Sono noti i seguenti fattori di rischio per l’AD [1]:

Un’anamnesi familiare positiva per le malattie atopiche, in particolare per l’AD: la componente ereditaria nell’AD è stata stimata fino al 75% negli studi sui gemelli.
Elevato standard socio-economico e ambiente urbano: esiste una correlazione tra l’AD e lo standard socio-economico, nonché un gradiente urbano-rurale nella prevalenza dell’AD.
Etnia: gli studi mostrano una maggiore prevalenza di MA tra gli afroamericani (17%) rispetto ai caucasici (11%).

Il principale fattore di rischio genetico noto per lo sviluppo dell’AD è rappresentato dalle varianti del gene FLG, che codifica la proteina filaggrina. La filaggrina è prodotta dai cheratinociti durante il processo di cornificazione e svolge un ruolo importante nel mantenimento della barriera cutanea. Circa il 30% dei pazienti presenta tali mutazioni FLG[1]. Anche i fattori ambientali possono influenzare negativamente la funzione barriera della pelle [2, 26]. A causa della ridotta funzione di barriera della pelle, aumenta la penetrazione di antigeni e sostanze irritanti, come gli allergeni dell’aria o le tossine ambientali. Questo porta all’attivazione di una risposta immunitaria basata su Th2, in cui vengono secrete le citochine IL-4, IL-5 e IL-13 e viene stimolata la produzione di IgE nelle cellule B. Le citochine si legano ai recettori delle citochine e attivano la cascata di segnalazione JAK/STAT delle cellule bersaglio. Il legame di IL-4 e IL-13 ai loro recettori sui neuroni sensoriali, così come gli effetti mediati dalle IgE, sono associati al prurito tipico dell’AD [2]. I cheratinociti attivati nella pelle secernono anche segnali proinfiammatori come l’IL-33 o la linfopoietina stromale timica (TSLP), che contribuiscono alla riduzione della funzione barriera della pelle e stimolano il reclutamento di ulteriori cellule immunitarie di tipo 2 [1, 2]. Il grattamento costante distrugge ulteriormente la barriera cutanea, favorendo l’ingresso di allergeni e altre sostanze irritanti, che a loro volta aumentano la risposta immunologica [1].

La pelle dei pazienti con AD è anche più colonizzata dallo Staphylococcus aureus rispetto alle persone sane [2, 27]. Si discute se la proliferazione di S. aureus sulla pelle possa contribuire alla riduzione della funzione barriera e alla formazione dell’eczema o se sia semplicemente una conseguenza secondaria di questi stessi fenomeni. Gli studi sugli animali indicano una risposta infiammatoria eczematosa più forte quando S. aureus è sovrarappresentato nel microbioma [27]. Allo stesso tempo, le citochine secrete nella DA riducono la funzione barriera della pelle e quindi aumentano la colonizzazione con S. aureus [2].

Inibizione specifica della catena di trasduzione del segnale JAK

Attraverso la via di segnalazione JAK-STAT, i fattori extracellulari come le citochine possono controllare l’espressione genica e quindi regolare la crescita e la differenziazione cellulare. Nell’uomo, esistono quattro molecole di segnalazione JAK – JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 – che si legano a diversi recettori e quindi hanno ruoli fisiologici diversi [28]. La trasduzione del segnale che coinvolge JAK1 dopo l’attivazione del recettore delle citochine di tipo I o II svolge un ruolo importante nella disregolazione immunitaria nell’AD. JAKi UPA, BARI e ABRO attaccano questo meccanismo [2].

Upadacitinib (Rinvoq®)

UPA (Rinvoq®) è un JAKi orale che agisce specificamente su JAK1 e meno su JAK2, JAK3 o TYK2. Il principio attivo può essere utilizzato nel dosaggio di 15 mg una volta al giorno da gennaio 2020 per l’artrite reumatoide e da marzo 2021 per la spondiloartrite assiale e per l’artrite psoriasica e da novembre 2021 è anche indicato per il trattamento di adulti con AD da moderata a grave, quando la terapia con farmaci topici convenzionali non fornisce un adeguato controllo della malattia o non può essere utilizzata. [24].

Nello studio di fase III AD Up, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, l’UPA è stato studiato in combinazione con la TCS nei pazienti con AD da moderato a grave. Un totale di 901 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni ha ricevuto 15 mg di UPA, 30 mg di UPA o placebo per via orale una volta al giorno, ciascuno più TCS; gli endpoint primari dello studio erano la risposta EASI 75* e il miglioramento del punteggio vIGA-AD** dopo 16 settimane [29]. Con l’assunzione una volta al giorno di 15 mg di UPA per via orale + TCS, il 39,6% (95% CI: 34,1-45,2) dei pazienti ha raggiunto una vIGA di 0 o 1, rispetto al 10,9% (95% CI: 7,4-14,4; p<0,0001) con placebo + TCS. Anche la risposta EASI 75 con 15 mg di UPA + TCS è stata significativamente più alta (64,6%; 95% CI: 59,1-70,0) rispetto al gruppo placebo (26,4%; 95% CI: 21,5-31,4; p<0,0001). Inoltre, è stata osservata una risposta rapida al trattamento con UPA + TCS – già dopo 2 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti in trattamento con UPA aveva ottenuto una risposta EASI 75 (p<0,0001) o un miglioramento vIGA-AD (p<0,01) rispetto al gruppo placebo [29]. Nel follow-up a lungo termine di questo studio, il 50,8% dei pazienti in terapia con 15 mg di UPA + TCS ha continuato a mostrare una risposta EASI 75 dopo 52 settimane e il 33,5% dei pazienti ha avuto una vIGA-AD di 0 o 1 [30].

Gli studi di fase III randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo MEASURE Up-1 e MEASURE Up-2 hanno analizzato l’efficacia e la tollerabilità di UPA orale da 15 mg o 30 mg una volta al giorno come monoterapia. Anche in questo caso, la risposta EASI 75 e il miglioramento del vIGA-AD a 16 settimane erano gli endpoint co-primari. In entrambi gli studi, con un totale di 1683 pazienti, sono stati raggiunti questi endpoint. Oltre il 40% dei pazienti, il 53% in MEASURE Up-1 e il 42% in MEASURE Up-2, ha ottenuto anche una risposta EASI 90 con 15 mg di UPA e il 52% e il 42% dei pazienti, rispettivamente, ha ottenuto un sollievo significativo dal prurito, cioè un miglioramento di almeno 4 punti sul WP-NRS. Nei gruppi placebo, solo circa un paziente su dieci è riuscito a fare entrambe le cose [20]. Dopo 52 settimane, in un’analisi integrata dei due studi, l’81% dei pazienti in terapia con 15 mg di UPA ha mostrato una risposta EASI 75, il 62% una risposta EASI 90 e il 65% un miglioramento significativo del prurito [31]. Una risposta rapida all’UPA è stata osservata anche in MEASURE Up-1 e MEASURE Up-2: Dopo soli due giorni, un numero significativamente maggiore di pazienti ha riportato un sollievo significativo dal prurito con UPA rispetto al placebo (p<0,0001)[20].

L’efficacia e la sicurezza di UPA e DUPI sono state confrontate direttamente nello studio randomizzato di fase III HEADS UP, che ha coinvolto 692 pazienti adulti con MA da moderato a grave, idonei alla terapia sistemica. A questo scopo, i pazienti hanno assunto UPA al dosaggio – non approvato in Svizzera – di 30 mg 1 volta al giorno, mentre DUPI è stato iniettato per via sottocutanea con una dose iniziale di 600 mg seguita da 300 mg ogni due settimane. Già dopo una settimana, un numero maggiore di pazienti nel gruppo UPA ha mostrato un miglioramento clinicamente significativo del prurito rispetto al gruppo DUPI, illustrando la rapida risposta all’UPA. A 16 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti ha ottenuto una risposta EASI 75 con UPA rispetto a DUPI (71% contro 61%; P=0,006), raggiungendo l’endpoint primario dello studio. UPA ha anche mostrato risultati significativamente migliori rispetto a DUPI in termini di risposta EASI 90 e EASI 100 e di miglioramento del prurito. Gli effetti collaterali più comuni nelle prime 16 settimane di trattamento sono stati l’acne con UPA (16% contro 3% con DUPI) e la congiuntivite con DUPI (8% contro 1% con UPA). Gli eventi avversi gravi associati al trattamento che hanno portato all’interruzione dello studio si sono verificati nel 3% dei pazienti in terapia con UPA e nell’1% dei pazienti in terapia con DUPI [32]. La risposta a lungo termine oltre i 4 mesi di UPA e DUPI deve essere considerata comparabile sulla base dei dati attuali.

Il profilo di sicurezza di UPA è stato caratterizzato in modo completo in 4 indicazioni. Rispetto agli studi clinici nelle indicazioni artrite reumatoide, spondiloartrite anchilosante e artrite psoriasica, l’acne si è verificata più frequentemente negli studi sull’AD, ma nella maggior parte dei casi con un decorso lieve [20]. L’analisi integrata a 52 settimane di MEASURE Up-1 e -2 con un totale di 797 pazienti e 953,3 anni-paziente su 15 mg di UPA ha mostrato un tasso di acne di 13,1 per 100 anni-paziente. Il tasso di herpes zoster in questa analisi è stato di 3,6 per 100 anni-paziente. I tumori maligni si sono verificati molto raramente, con un tasso di 0,2 per 100 anni-paziente. Eventi cardiovascolari gravi (MACE) e tromboembolismo venoso (VTE) sono stati osservati in un paziente con 15 mg di UPA che aveva almeno un fattore di rischio cardiovascolare [31].

Baricitinib(Olumiant®)

BARI(Olumiant®) è un JAKi che mostra un’inibizione selettiva delle molecole di segnalazione JAK1 e JAK2. Il farmaco è utilizzato nell’artrite reumatoide e ora è approvato anche per il trattamento di pazienti adulti con MA da moderata a grave, quando la terapia con farmaci topici non fornisce un controllo adeguato della malattia o non è raccomandata [25]. In base agli studi pivotali BREEZE-AD1, 2, 3, 4 e 7, BARI viene utilizzato come compressa da 4 mg una volta al giorno o come compressa da 2 mg due volte al giorno. Se dopo 8 settimane non è visibile alcun successo terapeutico, la terapia deve essere interrotta. I pazienti che hanno un controllo sostenuto dei sintomi della malattia con 4 mg possono passare alla terapia una volta al giorno con 2 mg di BARI [22].

Gli studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase III, BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 e BREEZE-AD7, hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità di BARI 1 mg, 2 mg e 4 mg per via orale, una volta al giorno, per 16 settimane, in un totale di 1568 pazienti con MA da moderata a grave e risposta inadeguata o intolleranza ai farmaci topici [33-35]. Negli studi BREEZE AD-1 e AD-2, BARI è stato utilizzato una volta al giorno come monoterapia; l’endpoint primario era un punteggio IGA di 0/1 e un miglioramento di almeno 2 punti sulla scala IGA. Dopo 16 settimane, il 17% dei pazienti in BREEZE-AD1 e il 14% dei pazienti in BREEZE-AD2 che assumevano 4 mg di BARI hanno mostrato un miglioramento dell’IGA rispetto al 5% (entrambi p<0,001) nel rispettivo braccio placebo. Una risposta EASI 75 è stata ottenuta con la dose più alta come monoterapia nel 25% dei pazienti in BREEZE-AD1 e nel 21% dei pazienti in BREEZE-AD2. Nel gruppo placebo, questo risultato è stato raggiunto solo dal 6-9% dei pazienti (entrambi p≤0,001). Un miglioramento del prurito si è verificato con la dose di 4 mg di BARI dopo solo 1 settimana, così come miglioramenti nel comportamento del sonno e nella qualità della vita (p≤0,05 per tutti i confronti) [33]. Nello studio BREEZE-AD7, una dose di 4 mg di BARI è stata testata anche in combinazione con la TCS e ha dimostrato di migliorare i punteggi IGA nel 31% dei pazienti dopo 16 settimane, rispetto al 15% del gruppo placebo (p=0,004) [35].

Nello studio di estensione BREEZE-AD3, i pazienti degli studi BREEZE-AD1 e -AD2 che avevano mostrato una risposta completa o parziale al trattamento sono stati trattati con BARI fino a 68 settimane [36]. L’endpoint primario era il miglioramento dell’IGA a 16, 36 e 52 settimane dello studio di estensione. La risposta IGA a 4 mg di BARI è stata stabile per tutta la durata del trattamento. All’inizio dello studio BREEZE-AD3, il 46% dei pazienti aveva un punteggio IGA di 0 o 1; alla fine dello studio, cioè dopo un totale di 68 settimane di trattamento, questa percentuale era del 47%. Anche la riduzione del prurito è rimasta stabile per tutta la durata della terapia con 4 mg di BARI. C’è stata una leggera diminuzione della risposta EASI 75 nel tempo – il 70% dei pazienti ha mostrato una risposta EASI 75 con BARI 4 mg all’inizio di BREEZE-AD3, rispetto al 56% dopo 68 settimane di trattamento [36].

Nello studio di fase III BREEZE-AD4, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, con 462 partecipanti, BARI + TCS sono stati testati anche nei pazienti con MA da moderato a grave e intolleranza o controindicazione al trattamento orale con ciclosporina. Nello studio, il 13% dei pazienti in trattamento con 4 mg di BARI + TCS e il 13% in trattamento con placebo + TCS hanno ottenuto un punteggio IGA di 0 o 1 e un miglioramento sulla scala IGA di almeno 2 punti dopo 16 settimane (p≤0,05). Una risposta EASI 75 è stata raggiunta dal 28% dei pazienti che hanno assunto 4 mg di BARI + TCS e dal 15% che hanno assunto placebo + TCS (p≤0,05) [25, 37].

Secondo un’analisi integrata della sicurezza a lungo termine di otto studi clinici con un totale di 2531 pazienti e 2247 anni-paziente su BARI, le infezioni gravi e opportunistiche e la congiuntivite si sono verificate raramente e con una frequenza simile al placebo nelle dosi di 2 mg e 4 mg. L’incidenza dell’herpes zoster è stata di 2,3/100.000 per entrambe le dosi combinate, mentre quella dell’herpes simplex è stata di 10,3. I tumori maligni sono stati rari, con un’incidenza dello 0,2, mentre MACE e VTE sono stati osservati solo in due pazienti ciascuno [38].

Abrocitinib (Cibinqo®)

Il JAKi ABRO (Cibinqo®) orale inibisce prevalentemente JAK1 e può essere utilizzato al dosaggio di 100 mg una volta al giorno dall’aprile 2022 per il trattamento degli adulti con MA da moderato a grave, quando la terapia con farmaci topici non fornisce un controllo adeguato della malattia o non può essere utilizzata. Se non c’è un miglioramento sufficiente dopo 12 settimane di trattamento, il farmaco deve essere sospeso [39].

Gli studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, JADE MONO-1, MONO-2 e COMPARE hanno esaminato l’efficacia e la sicurezza di ABRO come monoterapia rispetto al placebo o a DUPI [40-42]. Lo studio JADE MONO-1 ha incluso 387 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con AD da moderato a grave, che hanno ricevuto placebo, 100 mg o 200 mg di ABRO una volta al giorno per 12 settimane. Gli endpoint co-primari erano un punteggio IGA di 0/1 o un miglioramento di almeno 2 punti sulla scala IGA e una risposta EASI 75 a 12 settimane. Un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo ABRO 100 mg (24%) rispetto al gruppo placebo (8%) ha ottenuto una risposta IGA (p=0,0037). Una risposta EASI 75 è stata raggiunta dal 40% dei pazienti con 100 mg di ABRO e dal 12% dei pazienti con placebo (p<0,0001). Gli eventi avversi gravi sono stati segnalati nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg di ABRO e nel 4% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo [40]. Nello studio JADE MONO-2, con lo stesso disegno di studio di JADE MONO-1, sono stati studiati 391 pazienti. In questo caso, con 100 mg di ABRO, il 28% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento del punteggio IGA e il 45% di questi ha ottenuto una risposta EASI 75 rispetto al 9% e al 10% dei pazienti con placebo (p each <0,001). Anche in questo studio, l’incidenza di eventi avversi gravi è stata paragonabile nei gruppi ABRO 100 mg e placebo (3,2% contro 1,3%). Nel gruppo ABRO 200 mg sono stati rilevati una conta piastrinica ridotta e valori di laboratorio indicativi di trombocitopenia [41].

Nello studio comparativo di fase III in doppio cieco JADE COMPARE, 838 pazienti sono stati trattati con 100 mg o 200 mg ABRO per via orale una volta al giorno per 12 settimane, hanno ricevuto un placebo, oppure hanno ricevuto 300 mg DUPI per via sottocutanea ogni 2 settimane dopo una dose iniziale di 600 mg. Gli endpoint primari di miglioramento della vIGA e di risposta all’EASI 75, come negli studi JADE MONO-1 e -2, sono stati raggiunti a 12 settimane dal 37%, 37% e 14% e dal 59%, 58% e 27% dei pazienti nel gruppo ABRO 100 mg, nel gruppo DUPI e nel gruppo placebo, rispettivamente (p<0,001 per ABRO vs placebo in IGA e EASI 75). Con 100 mg di ABRO, la nausea si è verificata nel 4,2% dei pazienti e l’acne nel 2,9% dei pazienti [42].

Un’analisi congiunta degli studi JADE MONO-1 e MONO-2 e dello studio di fase IIb ha esaminato anche gli esiti riferiti dal paziente (PROs) con il trattamento ABRO. L’analisi ha incluso 942 pazienti. Con 100 mg di ABRO, il 43% dei pazienti ha mostrato un miglioramento del prurito notturno( miglioramento dellaNight Time Itch Scale ≥ 4 punti) e il 65% ha mostrato un miglioramento di un punto nel punteggioPruritus and Symptoms Assessment for AD (PSAAD), rispetto al 13% e al 34% del gruppo placebo. Anche lo stato mentale dei pazienti è migliorato dopo 12 settimane di trattamento con 100 mg di ABRO, con una riduzione di 1,7 per l’ansia e di 1,3 per la depressione sulla Hospital Anxiety and Depression Scales (HADS ) rispetto a 1,0 e 0,1 nel gruppo placebo [43].

Informazioni generali sull’applicazione di JAKi:

Si assume come compressa, indipendentemente dai pasti [24, 25].
In combinazione con la TCS o come monoterapia [24, 25].
Non combinare con altri potenti immunosoppressori, come la ciclosporina, gli immunomodulatori biologici o JAKi [24, 25].
Nicht empfohlen bei [24, 25]
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti
- grave disfunzione epatica
- tubercolosi attiva o infezioni gravi
- Gravidanza o allattamento
- una conta assoluta dei linfociti (ALC) < superiore a 500 cellule/mm3
- una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1000 cellule/mm3
- un livello di emoglobina < 8 g/dl
- un tasso di filtrazione glomerulare stimato <30 ml/min/1,73^m2(BARI)[25]
UPA non è stato studiato nei pazienti con ESRD [24]
Aggiornare lo stato di vaccinazione, compresa la vaccinazione contro l’herpes zoster, secondo le attuali linee guida sulla vaccinazione prima di iniziare il trattamento [24, 25].
Esclusione di infezioni croniche prima della terapia e controlli regolari del sangue durante la terapia. [44]

Inibizione mirata del recettore IL-4 e della molecola di segnalazione IL-13

Dupilumab (Dupixent®)

DUPI (Dupixent®) è un anticorpo monoclonale umano che si lega specificamente ai recettori IL-4 di tipo I e IL-4/IL-13 di tipo II, inibendo la trasduzione del segnale mediata da IL-4 e IL-13. DUPI è utilizzato come terapia di mantenimento aggiuntiva per l’asma grave ed è anche indicato come terapia aggiuntiva per la rinosinusite cronica con polipi nasali. In Svizzera, il principio attivo è stato approvato dal 2019 per il trattamento dell’AD da moderato a grave in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, quando la terapia con farmaci topici da prescrizione non fornisce un controllo adeguato della malattia o non è raccomandata. DUPI è disponibile come siringa preriempita nelle dosi di 200 mg e 300 mg ed è stato studiato nei tre studi pivotali SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS. Sulla base di questi studi, DUPI è applicabile sia come monoterapia che in combinazione con la TCS. Per i pazienti che non rispondono al trattamento dopo 16 settimane, si deve considerare l’interruzione del trattamento [18].

Negli studi paralleli di fase III, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, SOLO 1 e SOLO 2, DUPI è stato studiato come monoterapia in un totale di 1379 pazienti con MA da moderato a grave che non avevano risposto o non avevano risposto adeguatamente ai farmaci topici. I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 600 mg di DUPI, seguita da 300 mg di DUPI settimanali (qw) o ogni due settimane (q2w); l’endpoint primario era il miglioramento del punteggio vIGA-AD e l’endpoint secondario era la risposta EASI 75 a 16 settimane [45, 46]. In Svizzera, è approvato solo il trattamento q2w con DUPI [18]. Con questo, il 37% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento della vIGA-AD e il 48% ha ottenuto una risposta EASI 75, come dimostrato in un’analisi congiunta dei due studi. Nel gruppo placebo, questo risultato è stato raggiunto solo dal 9,3% e dal 13% dei pazienti rispettivamente (p<0,0001) [46]. DUPI ha anche mostrato un rapido miglioramento significativo del prurito dopo soli 4 giorni rispetto al braccio placebo (p<0,0001) [46].

Nello studio di fase III CHRONOS, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, DUPI è stato studiato in combinazione con la TCS. I pazienti con AD da moderato a grave e una risposta inadeguata alla TCS sono stati trattati con 300 mg di DUPI qw o q2w per 52 settimane e hanno ricevuto anche la TCS come indicato in base alla gravità della malattia [47]. Gli endpoint co-primari sono stati un punteggio IGA di 0/1 e un miglioramento del punteggio IGA di almeno 2 punti e una risposta EASI 75. Dopo 16 settimane, il 39% dei pazienti con trattamento DUPI + TCS q2w e solo il 12% nel gruppo placebo avevano raggiunto l’endpoint IGA (p<0,0001). Una risposta EASI 75 si è verificata nel 69% di questi pazienti e nel 23% dei pazienti con placebo (p<0,0001). L’efficacia è rimasta stabile per 52 settimane – il 36% dei pazienti in trattamento con DUPI + TCS q2w ha raggiunto l’endpoint IGA e il 65% ha raggiunto l’endpoint EASI 75 alla fine dello studio (p<0,0001) [47].

Le reazioni nel sito di iniezione, così come la congiuntivite, la nasofaringite e le infezioni del tratto respiratorio superiore sono stati effetti collaterali della terapia DUPI [45, 47]. Tuttavia, nel gruppo placebo + TCS dello studio CHRONOS, si è registrato un tasso più elevato di eventi avversi gravi e di interruzioni dello studio a causa di eventi avversi rispetto ai bracci della terapia DUPI [47].

Tralokinumab (Adtralza®)

L’anticorpo umano TRALO (Adtralza®) si lega in modo specifico all’IL-13 e quindi inibisce l’attivazione del complesso recettoriale IL-13Rα1/IL-4Rα. Dal febbraio 2022, TRALO è stato approvato in Svizzera per il trattamento di pazienti adulti con MA da moderato a grave, quando la terapia con farmaci topici da prescrizione non fornisce un controllo adeguato della malattia o non è raccomandata. Si raccomanda una dose iniziale di 600 mg di TRALO come iniezione sottocutanea, seguita da iniezioni quindicinali di 300 mg di TRALO. Il dosaggio può essere ridotto a un’iniezione sottocutanea ogni quattro settimane, quando il paziente ha raggiunto una guarigione completa o quasi della pelle [23].

Tre studi di fase III randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco, ECZTRA 1, ECZTRA 2 ed ECZTRA 3, hanno analizzato l’efficacia e la sicurezza di TRALO in un totale di 1976 adulti con AD da moderato a grave [23, 48, 49]. Nello studio ECZTRA 1, condotto su 802 pazienti, e nello studio ECZTRA 2, condotto su 794 pazienti, TRALO è stato utilizzato come monoterapia nel dosaggio sopra descritto e confrontato con il placebo. Gli endpoint primari erano il miglioramento dell’IGA e la risposta all’EASI 75 a 16 settimane. I pazienti che hanno soddisfatto almeno uno di questi endpoint primari sono stati randomizzati a ricevere una dose di 300 mg di TRALO o placebo ogni 2 o 4 settimane per altre 36 settimane in una seconda fase di studio dopo 16 settimane. Dopo 16 settimane, il 16% e il 22% dei pazienti con TRALO e il 7% e l’11% dei pazienti con placebo in ECZTRA 1 (p=0,002) e ECZTRA 2 (p<0,001), rispettivamente, avevano ottenuto un miglioramento dell’IGA. Una risposta EASI 75 è stata osservata nel 25% e nel 33% dei pazienti in TRALO rispetto al 13% e all’11% del gruppo placebo in ECZTRA 1 (p<0,001) e ECZTRA 2 (<0,001), rispettivamente. I PRO hanno dimostrato un miglioramento precoce del prurito, del sonno e della qualità di vita dei pazienti, e la risposta al trattamento TRALO è persistita nella maggior parte dei pazienti fino a 52 settimane. Il trattamento è stato ben tollerato fino a 52 settimane, con effetti collaterali che si sono verificati nel 76% e 62% del gruppo TRALO e nel 77% e 66% del gruppo placebo in entrambi gli studi, rispettivamente [48].

Lo studio ECZTRA 3 ha analizzato l’efficacia e la sicurezza di TRALO in combinazione con TCS rispetto al placebo + TCS. Il disegno dello studio, per un totale di 32 settimane, era simile a quello dei primi due studi di fase III, con l’eccezione che la seconda fase con i pazienti che avevano risposto al trattamento durava solo altre 16 settimane. Con un’iniezione bisettimanale di 300 mg di TRALO + TCS secondo necessità, il 39% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento dell’IGA e il 56% dei pazienti ha ottenuto una risposta EASI 75 a 16 settimane. Nel gruppo placebo + TCS, questo risultato è stato raggiunto dal 26% (p=0,015) e dal 36% (p<0,001) dei pazienti, rispettivamente. Dopo 32 settimane, il 90% e il 93% dei pazienti con iniezioni bisettimanali di TRALO e il 78% e il 91% dei pazienti con iniezioni trisettimanali di TRALO hanno mantenuto un miglioramento dell’IGA e una risposta EASI 75, rispettivamente. L’incidenza degli effetti collaterali è stata di nuovo paragonabile tra i gruppi. Infezioni del tratto respiratorio superiore, congiuntivite, cefalea e reazioni al sito di iniezione sono stati effetti collaterali comuni che si sono verificati più spesso con TRALO che con il placebo [49].

Informazioni rilevanti per l’applicazione su DUPI e TRALO [18, 23]:

Applicazione come iniezione sottocutanea
In combinazione con la TCS o come monoterapia
Non è raccomandato per
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli eccipienti
- Sintomi acuti di asma, esacerbazioni acute, broncospasmo acuto o status asthmaticus (per DUPI).
- Elmintosi
- Gravidanza
Non o quasi esaminati in
- Pazienti con funzionalità epatica compromessa
- Pazienti con grave insufficienza renale
- Donne durante l’allattamento
Aggiornare lo stato di vaccinazione, compresa la vaccinazione contro l’herpes zoster, in base alle attuali linee guida di vaccinazione prima di iniziare il trattamento.

Messaggi da portare a casa

La fisiopatologia della DA è una complessa interazione tra la funzione barriera cutanea compromessa, le alterazioni del microbioma cutaneo e la disregolazione della risposta immunitaria basata sui Th2.
I progressi nella comprensione della base immunologica dell’AD consentono lo sviluppo di immunoterapie mirate, di cui i biologici iniettabili dupilumab e tralokinumab e i JAKi orali upadacitinib, baricitinib e abrocitinib sono stati approvati in Svizzera fino ad oggi.
Le immunoterapie mostrano una buona efficacia e un buon profilo di tollerabilità, anche negli studi a lungo termine.
L’eterogeneità della malattia significa che anche con le immunoterapie non esiste un trattamento “unico”.

*Risposta EASI 75: riduzione del 75% del punteggio EASI rispetto al basale.

** Valore vIGA-AD di miglioramento: un valore vIGA-AD di 0 o 1 con livelli di miglioramento ≥2 rispetto al basale.

Letteratura

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18. informazioni specialistiche aggiornate su ^DUPIXENT® (dupilumab) sul sito www.swissmedicinfo.ch.

19. informazioni specialistiche aggiornate su Sandimmun Neoral® (ciclosporina A) su www.swissmedicinfo.ch.

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23. informazioni specialistiche aggiornate su ADTRALZA® (tralokinumab) su www.swissmedicinfo.ch.

24. le informazioni tecniche aggiornate su RINVOQ® (upadacitinib) su www.swissmedicinfo.ch

25. informazioni specialistiche attuali su ^OLUMIANT® (baricitinib) su www.swissmedicinfo.ch.

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37 Studio a lungo termine di Baricitinib (LY3009104) con corticosteroidi topici in adulti con dermatite atopica da moderata a grave non controllata con ciclosporina o per coloro che non possono assumere ciclosporina orale perché non consigliabile dal punto di vista medico (BREEZE-AD4). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03428100.

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39. informazioni tecniche aggiornate su ^CIBINQO® (abrocitinib) su www.swissmedicinfo.ch.

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49 Silverberg JI e altri. Tralokinumab più corticosteroidi topici per il trattamento della dermatite atopica da moderata a grave: risultati dello studio di fase III ECZTRA 3, in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo. Br J Dermatol, 2021. 184(3): p. 450-463.

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