Estado del arte de la inmunoterapia dirigida para la dermatitis atópica del adulto

Dr. Basile Darbellay, MD, MD-PhD (Gabinete Dr. Basile Darbellay Orsières) & Prof. Christoph Schlapbach, MD, PhD (Inselspital Bern)

La dermatitis atópica se caracteriza por lesiones cutáneas eccematosas, prurito intenso y una gran heterogeneidad en las características clínicas y la gravedad [1]. Ya se dispone de inmunoterapias sistémicas dirigidas para pacientes con EA de moderada a grave [2]. En este CME se presentan los estudios de registro más importantes sobre estos modernos enfoques terapéuticos.

La dermatitis atópica (DA) es la enfermedad inflamatoria crónica de la piel más común en el mundo desarrollado, con una prevalencia creciente especialmente en los países de ingresos medios y bajos [1, 3]. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero en el 85% de los afectados comienza en los primeros cinco años de vida y suele manifestarse en la infancia [4, 5]. En Suiza, alrededor del 20% de todos los niños están afectados por la EA. Entre los adultos, se sitúa entre el 4% y el 5% [4]. La EA se caracteriza por una fuerte heterogeneidad en las características clínicas, la gravedad y la evolución. Los síntomas típicos son picor intenso, sequedad general de la piel y lesiones eccematosas crónicas o recurrentes en la casa, cuya localización varía en función de la edad [1].

Las lesiones eccematosas de la piel y el intenso picor pueden provocar privación del sueño, estrés psicológico, estigmatización y baja autoestima en los pacientes con EA. El resultado puede ser depresión, trastornos de ansiedad y un mayor riesgo de pensamientos suicidas [1]. Además, cuanto mayor es la gravedad de la EA, más limitada es la capacidad para trabajar [6, 7]. En general, la EA afecta gravemente a la calidad de vida de los afectados y sus familias. Esto también se demostró en un estudio epidemiológico sueco publicado recientemente que, basándose en la recopilación de datos desde el nacimiento, demostró un efecto negativo de la EA en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en adolescentes hasta la edad adulta. Además, los datos del estudio indican que, a pesar de la limitación de la CVRS, las personas rara vez acuden al médico, lo que puede provocar un retraso en el diagnóstico de la EA y, por tanto, un tratamiento insuficiente [8].

La EA se asocia a diversas comorbilidades alérgicas, autoinmunes y cardiovasculares [1]. Las comorbilidades alérgicas, como las alergias alimentarias, el asma y la rinitis alérgica, suelen desarrollarse gradualmente tras la aparición de la EA en la infancia en el curso de la denominada marcha atópica [9]. Aún no se comprenden los mecanismos exactos de la progresión de la marcha atópica. Aún no está claro si una intervención terapéutica temprana y eficaz puede detenerlo, aunque algunos estudios sugieren que puede [10].

¿Cómo se determina la gravedad de la EA?

La selección de la terapia adecuada depende principalmente de la gravedad clínica de la enfermedad, que se mide y registra mediante diferentes “puntuaciones”. Éstas evalúan tanto los signos objetivos como las sensaciones subjetivas del paciente y deben utilizarse en combinación [11]. A continuación se resume una selección de las puntuaciones relevantes:

EASI(Índice de área y gravedad del eccema): Exclusivamente para la clasificación de las lesiones, no para los síntomas subjetivos del paciente [11]; EASI 0 = sin síntomas; 0,1-5,9 = leve; 6,0 – 22,9 = moderado; 23-72 = grave. [12]
SCORAD(Puntuación de la dermatitis atópica) [11]: Incluye extensión, intensidad y síntomas subjetivos de prurito e insomnio [13]; SCORAD <25 = leve; 25-50 = moderado; >50-103 = grave [11]
PO-SCORAD (SCORAD orientado al paciente): la gravedad de la EA se determina independientemente del médico, se correlaciona con el SCORAD [11, 14].
POEM(Medidas para el eccema orientadas al paciente): Se utiliza para medir síntomas subjetivos, no signos objetivos de enfermedad en ensayos clínicos. [11]
IGA(Evaluación Global de los Investigadores): Evaluación global de un médico tratante [11]; utiliza escalas de 4 a 7 puntos [15]
WP-NRS(Worst Pruritus Numerical Rating Scale): Escala (0-10) para evaluar la mayor intensidad del prurito en pacientes adultos con EA de moderada a grave. [16]

¿Qué tratamiento para qué gravedad? ¡El tratamiento graduado!

Basándose en la clasificación en EA leve, moderada y grave, en las directrices europeas de tratamiento basadas en el consenso de 2018 se recomienda un plan de tratamiento escalonado. Las opciones terapéuticas van desde los corticosteroides tópicos (TCS) o los inhibidores de la calcineurina hasta los antisépticos, la fototerapia, la terapia con paños y la inmunosupresión o modulación sistémica [11]. No existe una directriz suiza específica, pero la directriz alemana S2k se actualizó en 2021 y ahora incluye el anticuerpo monoclonal dupilumab (DUPI), la primera opción de tratamiento biológico en Suiza, en el plan terapéutico por etapas para la EA de moderada a grave [17, 18].

En las directrices europeas y alemanas actuales, se recomiendan como terapia básica las cremas para la piel grasas o hidratantes, los aceites de baño y la evitación de alérgenos clínicamente relevantes(figura 1, nivel 1). Los programas educativos adecuados para reconocer y evitar los factores desencadenantes apoyan las medidas [4, 11]. En la EA leve (SCORAD <25, eczema transitorio, estadio 2) Se recomienda una terapia reactiva con TCS de potencia más bien débil (clase II-III) o con inhibidores tópicos de la calcineurina y antisépticos. EA moderada/moderada (SCORAD 25-50, eczema recurrente, estadio 3) se trata con terapia proactiva consistente en TCS de mayor potencia (clase II/III) o el inhibidor tópico de la calcineurina tacrolimus, paño o fototerapia. También son posibles el asesoramiento psicosomático y la terapia climática. En la EA grave (SCORAD >50, eccema persistente, estadio 4), puede ser apropiada la hospitalización y puede estar indicada la inmunosupresión con ciclosporina A, azatioprina, metotrexato o micofenolato mofetilo [11, 17]. En Suiza, de estas opciones, sólo la ciclosporina A está aprobada para la EA [19]. En los adultos, también puede considerarse el uso a corto plazo de glucocorticosteroides orales, raramente PUVA o alitretinoína [11, 17].

Figura 1: Recomendaciones de tratamiento en cuatro fases para la EA, en función de la gravedad de la enfermedad. *La fototerapia suele estar indicada a partir del estadio 2, pero sólo en adultos y no en niños; **La terapia de primera línea consiste en TCS, en caso de intolerancia o falta de eficacia y en lugares específicos (cara, zonas cutáneas intertriginosas, zonas genitales, cuero cabelludo en niños), se utilizan inhibidores tópicos de la calcineurina; ***Se puede considerar el uso adicional de fármacos antipruriginosos y antisépticos. No se presentan todas las opciones de tratamiento de las recomendaciones. Adaptado de [11, 17].

Dado que estas directrices no están actualizadas con las nuevas terapias disponibles, la postura clínica en Suiza se basa en las directrices de la Oficina Federal de Salud Pública (OFSP). Si los tratamientos de primera línea (diversos agentes tópicos) y de segunda línea (fototerapia, inmunosupresores sistémicos, de los cuales sólo la ciclosporina está aprobada para la EA en Suiza) fracasan después de al menos un mes debido a contraindicaciones o efectos secundarios, pueden utilizarse terapias de tercera línea para la EA grave (SCORAD > 50, EASI > 21, IGA 4, DLQI > 10). La terapia de tercera línea para la EA incluye los anticuerpos monoclonales dupilumab y tralokinumab, así como los inhibidores JAK abrocitinib, baricitinib y upadacitinib.

Necesidades insatisfechas

Las terapias sistémicas convencionales suelen tener una eficacia limitada en la EA de moderada a grave o deben suspenderse debido a sus efectos secundarios. Además, el uso a largo plazo de corticosteroides tópicos puede asociarse a una serie de efectos secundarios locales y sistémicos [20]. No es infrecuente que esto provoque “ansiedad por los corticosteroides” en los pacientes, lo que a su vez se traduce en una mala adherencia y una reducción del control de la enfermedad [21]. En un estudio observacional de más de 800 pacientes adultos con EA de moderada a grave en tratamiento con terapias sistémicas convencionales, el 81% de los pacientes experimentó al menos un brote en el último mes antes de ser entrevistados, el 58% informó de síntomas de moderados a graves en la última semana, y también fueron frecuentes el prurito persistente y las alteraciones del sueño. Además, se pudo observar un fuerte deterioro de la calidad de vida, así como de la productividad en el lugar de trabajo [22]. Estos resultados ponen de relieve la necesidad insatisfecha de nuevas opciones terapéuticas en la EA [7, 22]. También parece tener sentido una adaptación de las directrices de tratamiento que tenga en cuenta las nuevas opciones terapéuticas.

Opciones de tratamiento específicas para la EA de moderada a grave

Basándose en la mejor comprensión de la fisiopatología(Recuadro 1) de las enfermedades inflamatorias crónicas de la piel, en los últimos años se han desarrollado terapias inmunomoduladoras dirigidas [2]. Por ejemplo, los biológicos DUPI desde abril de 2019 y tralokinumab (TRALO) desde febrero de 2022 pueden utilizarse en Suiza como terapia para la EA de moderada a grave cuando el tratamiento con medicamentos tópicos recetados no proporcione un control adecuado de la enfermedad o esté contraindicado [18, 23]. Como opciones de tratamiento más novedosas en el panorama terapéutico de la EA de moderada a grave, los inhibidores orales de las JAK (JAKi) upadacitinib (UPA) y baricitinib (BARI) están aprobados en Suiza desde 2021 y el abrocitinib (ABRO) desde 2022 [23-25]. El DUPI se recomienda en la actualización de 2021 de las directrices S2k con un fuerte consenso para pacientes con EA de moderada a grave, pero las otras terapias aún no se mencionan allí [17]. Se espera que las recomendaciones para el uso de JAKi en la EA se incluyan en las directrices de tratamiento con las próximas actualizaciones. A continuación, se presentan los estudios pivotales más importantes -y predominantemente los resultados de dosis relevantes para la terapia- de estas tres terapias sistémicas modernas. La atención se centra en primer lugar en los últimos enfoques terapéuticos para la EA basados en la inhibición de las moléculas de señalización JAK. A continuación se analizan los productos biológicos que bloquean la cascada inflamatoria mediante la unión de determinadas citocinas o receptores de citocinas [2].

Fisiopatología de la EA

La fisiopatología de la EA es compleja y aún no se comprende en todos sus aspectos. Básicamente, se supone que la enfermedad se caracteriza por una compleja interacción de tres factores: una función de barrera de la piel alterada, cambios en el microbioma cutáneo y una desregulación en la respuesta inmunitaria basada en Th2 [2]. Los factores genéticos y ambientales también desempeñan un papel. Se conocen los siguientes factores de riesgo de la EA [1]:

Una historia familiar positiva para enfermedades atópicas, especialmente la EA: El componente hereditario en la EA se ha estimado hasta en un 75% en estudios de gemelos.
Alto nivel socioeconómico y entorno urbano: Existe una correlación entre la EA y el nivel socioeconómico, así como un gradiente urbano-rural en la prevalencia de la EA.
Origen étnico: Los estudios muestran una mayor prevalencia de la EA entre los afroamericanos (17%) que entre los caucásicos (11%).

El mayor factor de riesgo genético conocido para el desarrollo de la EA son las variantes en el gen FLG, que codifica la proteína filagrina. La filagrina es producida por los queratinocitos durante el proceso de cornificación y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la barrera cutánea. Aproximadamente el 30% de los pacientes presentan este tipo de mutaciones FLG[1]. Los factores ambientales también pueden influir negativamente en la función de barrera de la piel [2, 26]. Debido a la reducción de la función de barrera de la piel, aumenta la penetración de antígenos e irritantes, como los alérgenos del aire o las toxinas ambientales. Esto conduce a la activación de una respuesta inmunitaria basada en Th2 en la que se secretan las citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 y se estimula la producción de IgE en las células B. Las citocinas se unen a los receptores de citocinas y activan así la cascada de señalización JAK/STAT de las células diana. La unión de la IL-4 y la IL-13 a sus receptores en las neuronas sensoriales, así como los efectos mediados por la IgE, están asociados al picor típico de la EA [2]. Los queratinocitos activados de la piel también segregan señales proinflamatorias como la IL-33 o la linfopoyetina del estroma tímico (TSLP), que contribuyen a reducir la función de barrera de la piel y estimulan el reclutamiento de más células inmunitarias de tipo 2 [1, 2]. El rascado constante destruye aún más la barrera cutánea, favoreciendo la entrada de alérgenos y otros irritantes, lo que a su vez aumenta la respuesta inmunológica [1].

La piel de los pacientes con EA también está más colonizada por Staphylococcus aureus que en el caso de las personas sanas [2, 27]. Se debate si la proliferación de S. aureus en la piel contribuye posiblemente a la reducción de la función de barrera y a la formación de eccemas o es simplemente una consecuencia secundaria de estos mismos fenómenos. Los estudios en animales indican una respuesta inflamatoria eccematosa más fuerte cuando S. aureus está sobrerrepresentado en el microbioma [27]. Al mismo tiempo, las citocinas secretadas en la EA reducen la función de barrera de la piel y, por tanto, aumentan la colonización por S. aureus [2].

Inhibición específica de la cadena de transducción de señales JAK

A través de la vía de señalización JAK-STAT, factores extracelulares como las citoquinas pueden controlar la expresión génica y regular así el crecimiento y la diferenciación celular. En los humanos, existen cuatro moléculas de señalización JAK – JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2 – que se unen a diferentes receptores y, por tanto, tienen diferentes funciones fisiológicas [28]. La transducción de señales en la que interviene JAK1 tras la activación del receptor de citoquinas tipo I o tipo II desempeña un papel importante en la desregulación inmunológica de la EA. Los JAKi UPA, BARI y ABRO atacan este mecanismo [2].

Upadacitinib (Rinvoq®)

UPA (Rinvoq®) es un JAKi oral que actúa específicamente sobre JAK1 y menos sobre JAK2, JAK3 o TYK2. El principio activo puede utilizarse en la dosis de 15 mg una vez al día desde enero de 2020 para la artritis reumatoide y desde marzo de 2021 para la espondiloartritis axial así como para la artritis psoriásica y desde noviembre de 2021 también está indicado para el tratamiento de adultos con EA de moderada a grave cuando la terapia con fármacos tópicos convencionales no proporciona un control adecuado de la enfermedad o no puede utilizarse [24].

En el ensayo de fase III AD Up, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se estudió el UPA en combinación con TCS en pacientes con EA de moderada a grave. Un total de 901 pacientes de entre 12 y 75 años recibieron 15 mg de UPA, 30 mg de UPA o placebo por vía oral una vez al día, cada uno más TCS; los criterios de valoración primarios del estudio fueron la respuesta al EASI 75* y la mejora de la puntuación vIGA-AD** tras 16 semanas [29]. Con 15 mg de UPA + TCS una vez al día por vía oral, el 39,6% (IC 95%: 34,1-45,2) de los pacientes alcanzaron un vIGA de 0 ó 1, en comparación con el 10,9% (IC 95%: 7,4-14,4; p<0,0001) con placebo + TCS. La respuesta EASI 75 bajo 15 mg de UPA + TCS también fue significativamente mayor (64,6%; IC 95%: 59,1-70,0) que en el grupo placebo (26,4%; IC 95%: 21,5-31,4; p<0,0001). Además, se observó una respuesta rápida al tratamiento con UPA + TCS – ya después de 2 semanas, un número significativamente mayor de pacientes en tratamiento con UPA había logrado una respuesta EASI 75 (p<0,0001) o una mejora vIGA-AD (p<0,01) que en el grupo placebo [29]. En el seguimiento a largo plazo de este estudio, el 50,8% de los pacientes en tratamiento con 15 mg de UPA + TCS siguieron mostrando una respuesta EASI 75 después de 52 semanas y el 33,5% de los pacientes tuvieron una vIGA-AD de 0 o 1 [30].

Los estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo MEASURE Up-1 y MEASURE Up-2 investigaron la eficacia y tolerabilidad de 15 mg o 30 mg de AUP oral una vez al día como monoterapia. De nuevo, la respuesta al EASI 75 y la mejora del vIGA-AD a las 16 semanas fueron los criterios de valoración coprincipales. En ambos estudios, con un total de 1683 pacientes, se alcanzaron estos criterios de valoración. Más del 40% de los pacientes, el 53% en MEASURE Up-1 y el 42% en MEASURE Up-2, también lograron una respuesta EASI 90 con 15 mg de UPA y el 52% y el 42% de los pacientes, respectivamente, lograron un alivio significativo del picor, es decir, una mejora de al menos 4 puntos en la escala WP-NRS. En los grupos placebo, sólo uno de cada diez pacientes consiguió hacer ambas cosas [20]. Tras 52 semanas, en un análisis integrado de los dos estudios, el 81% de los pacientes que recibieron 15 mg de UPA mostraron una respuesta EASI 75, el 62% una respuesta EASI 90 y el 65% una mejora significativa del picor [31]. También se observó una respuesta rápida al UPA en MEASURE Up-1 y MEASURE Up-2: Tras sólo dos días, un número significativamente mayor de pacientes declararon un alivio importante del picor con UPA que con placebo (p<0,0001)[20].

La eficacia y seguridad de UPA y DUPI se compararon directamente en el ensayo aleatorizado de fase III HEADS UP, en el que participaron 692 pacientes adultos con EA de moderada a grave que cumplían los requisitos para recibir tratamiento sistémico. Para ello, los pacientes tomaron UPA en la dosis -no aprobada en Suiza- de 30 mg 1 vez al día, mientras que DUPI se inyectó por vía subcutánea con una dosis inicial de 600 mg seguida de 300 mg cada dos semanas. Tras sólo una semana, más pacientes del grupo UPA mostraron una mejora clínicamente significativa del picor que los del grupo DUPI, lo que ilustra la rápida respuesta al UPA. A las 16 semanas, un número significativamente mayor de pacientes había logrado una respuesta EASI 75 con UPA que con DUPI (71% frente a 61%; P=0,006), cumpliendo el criterio de valoración primario del estudio. La UPA también mostró resultados significativamente mejores que la DUPI en términos de respuesta EASI 90 y EASI 100 y de mejora del picor. Los efectos secundarios más frecuentes en las primeras 16 semanas de tratamiento fueron acné con UPA (16% frente a 3% con DUPI) y conjuntivitis con DUPI (8% frente a 1% con UPA). Se produjeron acontecimientos adversos graves asociados al tratamiento que provocaron la interrupción del estudio en el 3% de los pacientes que recibieron AUP y en el 1% de los que recibieron DUPI [32]. Debe suponerse que la respuesta a largo plazo más allá de los 4 meses de UPA y DUPI es comparable según los datos actuales.

El perfil de seguridad del AUP se ha caracterizado exhaustivamente en 4 indicaciones. En comparación con los ensayos clínicos en las indicaciones artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante y artritis psoriásica, el acné se presentó con mayor frecuencia en los ensayos de EA, pero en la mayoría de los casos con un curso leve [20]. El análisis integrado de 52 semanas de MEASURE Up-1 y -2 con un total de 797 pacientes y 953,3 pacientes-año con 15 mg de AUP mostró una tasa de acné de 13,1 por 100 pacientes-año. La tasa de herpes zóster en este análisis fue de 3,6 por 100 pacientes-año. Las neoplasias malignas se produjeron en muy raras ocasiones, con una tasa de 0,2 por cada 100 pacientes-año. Se observaron acontecimientos cardiovasculares graves (MACE) y tromboembolismo venoso (TEV) cada uno en un paciente con 15 mg de AUP que tenía al menos un factor de riesgo cardiovascular [31].

Baricitinib(Olumiant®)

BARI(Olumiant®) es un JAKi que muestra una inhibición selectiva de las moléculas de señalización JAK1 y JAK2. El fármaco se utiliza en la artritis reumatoide y ahora también está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con EA de moderada a grave cuando la terapia con medicamentos tópicos no proporciona un control adecuado de la enfermedad o no es recomendable [25]. Según los ensayos pivotales BREEZE-AD1, 2, 3, 4 y 7, BARI se utiliza como un comprimido de 4 mg una vez al día o como un comprimido de 2 mg dos veces al día. Si no se aprecia ningún éxito del tratamiento al cabo de 8 semanas, deberá interrumpirse la terapia. Los pacientes que tengan un control sostenido de los síntomas de la enfermedad con 4 mg pueden pasar a una terapia de una vez al día con 2 mg de BARI [22].

Los ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 y BREEZE-AD7 evaluaron la eficacia y tolerabilidad de 1 mg, 2 mg y 4 mg de BARI oral una vez al día durante 16 semanas en un total de 1.568 pacientes con EA de moderada a grave y respuesta inadecuada o intolerancia a los medicamentos tópicos [33-35]. En los ensayos BREEZE AD-1 y AD-2, BARI se utilizó una vez al día como monoterapia; el criterio de valoración principal fue una puntuación IGA de 0/1 y una mejora de al menos 2 puntos en la escala IGA. Después de 16 semanas, el 17% de los pacientes de BREEZE-AD1 y el 14% de los pacientes de BREEZE-AD2 que tomaban 4 mg de BARI mostraron una mejoría de la AGI en comparación con el 5% (ambos p<0,001) en el brazo de placebo respectivo. Se logró una respuesta EASI 75 con la dosis más alta como monoterapia en el 25% de los pacientes de BREEZE-AD1 y en el 21% de los pacientes de BREEZE-AD2. En el grupo placebo, esto sólo lo consiguieron entre el 6 y el 9% de los pacientes (ambos p≤0,001). Se produjo una mejora del picor con la dosis de 4 mg de BARI después de sólo 1 semana, al igual que mejoras en el comportamiento del sueño y la calidad de vida (p≤0,05 para todas las comparaciones) [33]. En el ensayo BREEZE-AD7, también se probó entonces una dosis de 4 mg de BARI en combinación con TCS y se demostró que mejoraba las puntuaciones de IGA en el 31% de los pacientes después de 16 semanas, en comparación con el 15% en el grupo placebo (p=0,004) [35].

En el estudio de extensión BREEZE-AD3, los pacientes de los ensayos BREEZE-AD1 y -AD2 que habían mostrado una respuesta completa o parcial al tratamiento fueron tratados con BARI durante un máximo de 68 semanas [36]. El criterio de valoración primario fue la mejora del IGA a las 16, 36 y 52 semanas del estudio de extensión. La respuesta IGA a 4 mg de BARI fue estable durante la duración del tratamiento. Al inicio del estudio BREEZE-AD3, el 46% de los pacientes tenían una puntuación IGA de 0 ó 1; al final del estudio, es decir, tras un total de 68 semanas de tratamiento, esta cifra era del 47%. La reducción del picor también se mantuvo estable durante la duración de la terapia con 4 mg de BARI. Se produjo un ligero descenso de la respuesta EASI 75 con el paso del tiempo: el 70% de los pacientes mostraron una respuesta EASI 75 con 4 mg de BARI al inicio de BREEZE-AD3, frente al 56% tras 68 semanas de tratamiento [36].

En el estudio BREEZE-AD4 de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 462 participantes, también se probaron BARI + TCS en pacientes con EA de moderada a grave e intolerancia o contraindicación al tratamiento con ciclosporina oral. En el estudio, el 13% de los pacientes que recibieron tratamiento con 4 mg de BARI + TCS y el 13% con placebo + TCS lograron una puntuación IGA de 0 ó 1 y una mejora en la escala IGA de al menos 2 puntos después de 16 semanas (p≤0,05). Lograron una respuesta EASI 75 el 28% de los pacientes que tomaron 4 mg de BARI + TCS y el 15% que tomaron placebo + TCS (p≤0,05) [25, 37].

Según un análisis integrado de seguridad a largo plazo de ocho ensayos clínicos con un total de 2.531 pacientes y 2.247 pacientes-año con BARI, las infecciones graves y oportunistas y la conjuntivitis se produjeron con poca frecuencia y con una frecuencia similar a la del placebo en las dosis de 2 mg y 4 mg. La incidencia del herpes zóster fue de 2,3/100 000 para ambas dosis combinadas, y la del herpes simple de 10,3. Las neoplasias malignas fueron poco frecuentes, con una incidencia del 0,2, y también se observaron MACE y TEV en sólo dos pacientes cada uno [38].

Abrocitinib (Cibinqo®)

El JAKi ABRO oral (Cibinqo®) inhibe predominantemente la JAK1 y puede utilizarse en la dosis de 100 mg una vez al día desde abril de 2022 para el tratamiento de adultos con EA de moderada a grave cuando la terapia con medicamentos tópicos no proporciona un control adecuado de la enfermedad o no puede utilizarse. Si no se produce una mejoría suficiente tras 12 semanas de tratamiento, debe suspenderse el medicamento [39].

Los estudios de fase III aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo JADE MONO-1, MONO-2 y COMPARE investigaron la eficacia y seguridad de ABRO como monoterapia en comparación con placebo o DUPI [40-42]. En el ensayo JADE MONO-1 participaron 387 pacientes mayores de 12 años con EA de moderada a grave que recibieron placebo, 100 mg o 200 mg de ABRO una vez al día durante 12 semanas. Los criterios de valoración coprimarios fueron una puntuación IGA de 0/1 o una mejora de al menos 2 puntos en la escala IGA y una respuesta EASI 75 a las 12 semanas. Un número significativamente mayor de pacientes del grupo de 100 mg de ABRO (24%) que del grupo placebo (8%) lograron una respuesta IGA (p=0,0037). Lograron una respuesta EASI 75 el 40% de los pacientes que recibieron 100 mg de ABRO y el 12% de los que recibieron placebo (p<0,0001). Se notificaron acontecimientos adversos graves en el 3% de los pacientes que recibieron 100 mg de ABRO y en el 4% de los pacientes que recibieron placebo [40]. En el estudio JADE MONO-2, con el mismo diseño que en JADE MONO-1, se estudiaron 391 pacientes. Aquí, con 100 mg de ABRO, el 28% de los pacientes lograron una mejora en la puntuación IGA y el 45% de ellos alcanzaron una respuesta EASI 75 en comparación con el 9% y el 10% de los pacientes con placebo (p cada <0,001). También en este estudio, la incidencia de acontecimientos adversos graves fue comparable en los grupos de 100 mg de ABRO y placebo (3,2% frente a 1,3%). Se demostró un recuento reducido de plaquetas y valores de laboratorio indicativos de trombocitopenia en el grupo de 200 mg de ABRO [41].

En el estudio comparativo doble ciego de fase III JADE COMPARE, 838 pacientes fueron tratados con 100 mg o 200 mg de ABRO oral una vez al día durante 12 semanas, recibieron placebo o recibieron 300 mg de DUPI subcutáneo cada 2 semanas tras una dosis inicial de 600 mg. Los criterios de valoración primarios de la mejora de la VIGA y la respuesta al EASI 75, como en los ensayos JADE MONO-1 y -2, se cumplieron aquí a las 12 semanas en el 37%, 37% y 14% y el 59%, 58% y 27% de los pacientes del grupo ABRO 100 mg, el grupo DUPI y el grupo placebo, respectivamente (p<0,001 para ABRO frente a placebo en VIGA y EASI 75). Con 100 mg de ABRO, se produjeron náuseas en el 4,2% de los pacientes y acné en el 2,9% [42].

Un análisis conjunto de los ensayos JADE MONO-1 y MONO-2 y del ensayo de fase IIb también examinó los resultados comunicados por los pacientes (PRO) con el tratamiento ABRO. El análisis incluyó a 942 pacientes. Con 100 mg de ABRO, el 43% de los pacientes mostró una mejoría delprurito nocturno( mejoría dela Escala dePruritoN octurno ≥ 4 puntos) y el 65% mostró una mejoría de un punto en la puntuación de laEvaluación de Prurito y Síntomas para la EA (PSAAD), en comparación con el 13% y el 34% del grupo placebo. El estado mental de los pacientes también mejoró tras 12 semanas con 100 mg de ABRO, con una reducción de 1,7 para la ansiedad y 1,3 para la depresión en las Escalas Hospitalarias de Ansiedad y Depresión (HADS) en comparación con 1,0 y 0,1 en el grupo placebo [43].

Información general relevante para la aplicación de JAKi:

Se toma en comprimidos, independientemente de las comidas [24, 25].
En combinación con TCS o como monoterapia [24, 25].
No combinar con otros inmunosupresores potentes, como ciclosporina, inmunomoduladores biológicos o JAKi [24, 25].
Nicht empfohlen bei [24, 25]
- Hipersensibilidad al principio activo o a uno de los excipientes
- disfunción hepática grave
- tuberculosis activa o infecciones graves
- Embarazo o durante la lactancia
- un recuento absoluto de linfocitos (CLA) < superior a 500 ^células/mm3
- un recuento absoluto de neutrófilos (CNA) < 1000 células/mm3
- un nivel de hemoglobina < 8 g/dl
- una tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min/1,73^m2(BARI)[25]
UPA no estudiado en pacientes con ESRD [24]
Actualice el estado de vacunación, incluida la vacuna contra el herpes zóster, de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento [24, 25].
Exclusión de infecciones crónicas antes de la terapia y controles sanguíneos regulares durante la terapia [44]

Inhibición dirigida del receptor de la IL-4 y de la molécula de señalización de la IL-13

Dupilumab (Dupixent®)

DUPI (Dupixent®) es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a los receptores IL-4 tipo I e IL-4/IL-13 tipo II, inhibiendo la transducción de señales mediada por IL-4 e IL-13. El DUPI se utiliza como terapia complementaria de mantenimiento para el asma grave y también está indicado como terapia complementaria para la rinosinusitis crónica con pólipos nasales. En Suiza, el principio activo está aprobado desde 2019 para el tratamiento de la EA de moderada a grave en pacientes adultos y adolescentes mayores de 12 años cuando la terapia con medicamentos tópicos de prescripción no proporciona un control adecuado de la enfermedad o no es recomendable. DUPI está disponible como jeringa precargada en dosis de 200 mg y 300 mg y se estudió en los tres ensayos pivotales SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS. Basándose en estos estudios, el DUPI es aplicable como monoterapia así como en combinación con TCS. Para los pacientes que no respondan al tratamiento después de 16 semanas, debe considerarse la interrupción del tratamiento [18].

En los estudios paralelos de fase III SOLO 1 y SOLO 2, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, se estudió DUPI como monoterapia en un total de 1379 pacientes con EA de moderada a grave que no habían respondido o no habían respondido adecuadamente a los medicamentos tópicos. Los pacientes recibieron una dosis inicial de 600 mg de DUPI seguida de 300 mg de DUPI semanales (qw) o quincenales (q2w); el criterio de valoración primario fue la mejora en la puntuación vIGA-AD y el secundario, la respuesta EASI 75 a las 16 semanas [45, 46]. En Suiza, sólo está aprobado el tratamiento q2w con DUPI [18]. Con ello, el 37% de los pacientes lograron una mejoría en la vIGA-AD y el 48% alcanzaron una respuesta EASI 75, según se desprende de un análisis conjunto de los dos ensayos. En el grupo placebo, sólo lo consiguieron el 9,3% y el 13% de los pacientes respectivamente (p<0,0001) [46]. El DUPI también mostró una rápida mejoría significativa del picor tras sólo 4 días en comparación con el brazo placebo (p<0,0001) [46].

En el estudio CHRONOS de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se investigó el DUPI en combinación con el TCS. Los pacientes con EA de moderada a grave y una respuesta inadecuada a los TCS fueron tratados con 300 mg de DUPI qw o q2w durante 52 semanas y también recibieron TCS según las indicaciones basadas en la gravedad de la enfermedad [47]. Los criterios de valoración coprimarios fueron una puntuación IGA de 0/1 y una mejora en la puntuación IGA de al menos 2 puntos y una respuesta EASI 75. Después de 16 semanas, el 39% de los pacientes con tratamiento q2w DUPI + TCS y sólo el 12% en el grupo placebo habían alcanzado el punto final IGA (p<0,0001). Se produjo una respuesta EASI 75 en el 69% de estos pacientes y en el 23% de los pacientes con placebo (p<0,0001). La eficacia se mantuvo estable durante 52 semanas – el 36% de los pacientes en q2w DUPI + TCS habían alcanzado el punto final IGA y el 65% habían alcanzado el punto final EASI 75 al final del estudio (p<0,0001) [47].

Las reacciones en el lugar de la inyección, así como la conjuntivitis, la nasofaringitis y las infecciones de las vías respiratorias superiores fueron efectos secundarios de la terapia DUPI [45, 47]. Sin embargo, en el grupo placebo + TCS del estudio CHRONOS, hubo una mayor tasa de acontecimientos adversos graves y de interrupciones del estudio como consecuencia de acontecimientos adversos en comparación con los brazos de terapia DUPI [47].

Tralokinumab (Adtralza®)

El anticuerpo humano TRALO (Adtralza®) se une específicamente a la IL-13 e inhibe así la activación del complejo receptor IL-13Rα1/IL-4Rα. Desde febrero de 2022, TRALO está aprobado en Suiza para el tratamiento de pacientes adultos con EA de moderada a grave cuando la terapia con medicamentos tópicos de prescripción no proporciona un control adecuado de la enfermedad o no es recomendable. Se recomienda una dosis inicial de 600 mg de TRALO en inyección subcutánea seguida de inyecciones quincenales de 300 mg de TRALO. La dosis puede reducirse a una inyección subcutánea cada cuatro semanas cuando el paciente haya logrado una curación completa o casi completa de la piel [23].

Tres estudios de fase III aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego, ECZTRA 1, ECZTRA 2 y ECZTRA 3, investigaron la eficacia y la seguridad de TRALO en un total de 1976 adultos con EA de moderada a grave [23, 48, 49]. En el estudio ECZTRA 1 con 802 pacientes y el estudio ECZTRA 2 con 794 pacientes, se utilizó TRALO como monoterapia en la dosis descrita anteriormente y se comparó con placebo. Los criterios de valoración primarios fueron la mejora del IGA y la respuesta del EASI 75 a las 16 semanas. Los pacientes que cumplieron al menos uno de estos criterios de valoración primarios fueron asignados aleatoriamente a recibir una dosis de 300 mg de TRALO o placebo cada 2 ó 4 semanas durante otras 36 semanas en una segunda fase del estudio después de 16 semanas. Después de 16 semanas, el 16% y el 22% de los pacientes que recibieron TRALO y el 7% y el 11% de los pacientes que recibieron placebo en ECZTRA 1 (p=0,002) y ECZTRA 2 (p<0,001), respectivamente, habían logrado una mejora de la AGI. Se observó una respuesta EASI 75 en el 25% y el 33% de los pacientes de TRALO en comparación con el 13% y el 11% del grupo placebo en ECZTRA 1 (p<0,001) y ECZTRA 2 (<0,001), respectivamente. Los PRO demostraron una mejora temprana del picor, el sueño y la calidad de vida de los pacientes, y la respuesta al tratamiento con TRALO persistió en la mayoría de los pacientes hasta las 52 semanas. El tratamiento fue bien tolerado hasta las 52 semanas, con efectos secundarios en el 76% y el 62% del grupo TRALO y el 77% y el 66% del grupo placebo en ambos ensayos, respectivamente [48].

El estudio ECZTRA 3 investigó la eficacia y seguridad de TRALO en combinación con TCS en comparación con placebo + TCS. El diseño del estudio durante un total de 32 semanas fue similar al de los dos primeros estudios de fase III, con la excepción de que la segunda fase con pacientes que habían respondido al tratamiento sólo duró otras 16 semanas. Con una inyección bisemanal de 300 mg de TRALO + TCS según las necesidades, el 39% de los pacientes lograron una mejoría del IGA y el 56% de los pacientes alcanzaron una respuesta EASI 75 a las 16 semanas. En el grupo placebo + TCS, esto lo consiguieron el 26% (p=0,015) y el 36% (p<0,001) de los pacientes, respectivamente. Después de 32 semanas, el 90% y el 93% de los pacientes con inyecciones quincenales de TRALO y el 78% y el 91% de los pacientes con inyecciones quincenales de TRALO mantuvieron una mejora de la AGI y una respuesta EASI 75, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios fue de nuevo comparable entre los grupos. Las infecciones del tracto respiratorio superior, la conjuntivitis, el dolor de cabeza y las reacciones en el lugar de la inyección fueron efectos secundarios comunes que se produjeron con más frecuencia con TRALO que con placebo [49].

Información relevante para la aplicación sobre DUPI y TRALO [18, 23]:

Aplicación como inyección subcutánea
En combinación con TCS o como monoterapia
No recomendado para
- Hipersensibilidad al principio activo o a uno de los excipientes
- Síntomas agudos de asma, exacerbaciones agudas, broncoespasmo agudo o estado asmático (para DUPI).
- Helmintosis
- Embarazo
No examinados o apenas examinados en
- Pacientes con función hepática alterada
- Pacientes con insuficiencia renal grave
- Mujeres durante la lactancia
Actualice el estado de vacunación, incluida la vacuna contra el herpes zóster, de acuerdo con las directrices de vacunación vigentes antes de iniciar el tratamiento.

Mensajes para llevar a casa

La fisiopatología de la EA es una compleja interacción entre el deterioro de la función de barrera de la piel, las alteraciones del microbioma cutáneo y la desregulación de la respuesta inmunitaria basada en Th2.
Los avances en la comprensión de la base inmunológica de la EA permiten el desarrollo de inmunoterapias dirigidas, de las cuales los biológicos inyectables dupilumab y tralokinumab, así como los JAKi orales upadacitinib, baricitinib y abrocitinib han sido aprobados en Suiza hasta la fecha.
Las inmunoterapias muestran una buena eficacia y un buen perfil de tolerabilidad, también en estudios a largo plazo.
La heterogeneidad de la enfermedad significa que incluso con las inmunoterapias no existe un tratamiento “único para todos”.

*Respuesta al EASI 75: reducción del 75% en la puntuación del EASI en comparación con el valor inicial.

** Valor vIGA-AD de mejora: Un valor vIGA-AD de 0 o 1 con ≥2 niveles de mejora en comparación con el valor basal.

Literatura

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23. información actual para especialistas sobre ^ADTRALZA® (tralokinumab) en www.swissmedicinfo.ch.

24. información técnica actual sobre RINVOQ® (upadacitinib) en www.swissmedicinfo.ch

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