Dr Basile Darbellay, MD, MD-PhD (Gabinete Dr Basile Darbellay Orsières) & Prof Christoph Schlapbach, MD, PhD (Inselspital Bern)
A dermatite atópica caracteriza-se por lesões cutâneas eczematosas, prurido grave, e grande heterogeneidade nas características clínicas e gravidade [1]. Estão agora disponíveis imunoterapias sistémicas específicas para doentes com DA moderada a grave [2]. Nesta EMC, são apresentados os estudos de registo mais importantes sobre estas abordagens terapêuticas modernas.
A dermatite atópica (AD) é a doença cutânea inflamatória crónica mais comum no mundo desenvolvido, com prevalência crescente especialmente em países de rendimento médio e baixo [1, 3]. A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas em 85% das pessoas afectadas, começa nos primeiros cinco anos de vida e é tipicamente observada na infância [4, 5]. Na Suíça, cerca de 20% de todas as crianças são afectadas pela doença de Alzheimer. Entre os adultos, situa-se entre 4% e 5% [4]. O AD caracteriza-se por uma forte heterogeneidade nas características clínicas, gravidade e curso. Os sintomas típicos são comichão grave, secura geral da pele e lesões crónicas ou recorrentes de casas eczematosas, que variam no local dependendo da idade [1].
As lesões eczematosas da pele e a comichão grave podem levar à privação do sono, stress psicológico, estigmatização e baixa auto-estima em doentes com AD. O resultado pode ser depressão, distúrbios de ansiedade e um aumento do risco de pensamentos suicidas [1]. Além disso, quanto maior for a gravidade da doença de Alzheimer, mais limitada será a capacidade de trabalhar [6, 7]. Globalmente, a doença de Alzheimer afecta gravemente a qualidade de vida das pessoas afectadas e das suas famílias. Isto também foi demonstrado num estudo epidemiológico sueco recentemente publicado, que, com base na recolha de dados desde o nascimento, demonstrou um efeito negativo da AD na qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQoL) dos adolescentes na idade adulta. Além disso, os dados do estudo indicam que, apesar da limitada HRQoL, as pessoas raramente procuram aconselhamento médico, o que pode levar a atrasos no diagnóstico da AD e, portanto, a subtratamentos [8].
O AD está associado a várias comorbilidades alérgicas, auto-imunes e cardiovasculares [1]. Comorbilidades alérgicas, tais como alergias alimentares, asma e rinite alérgica, desenvolvem-se frequentemente gradualmente após o início da doença de Alzheimer na infância, no decurso da chamada marcha atópica [9]. Os mecanismos exactos por detrás da progressão da marcha atópica ainda não foram compreendidos. Ainda não está claro se uma intervenção terapêutica precoce e eficaz pode pôr fim a esta situação, embora alguns estudos sugiram que ela pode [10].
Como se determina a gravidade da doença de Alzheimer?
A selecção da terapia apropriada depende principalmente da gravidade clínica da doença, que é medida e registada por diferentes “pontuações”. Estes avaliam sinais objectivos, bem como os sentimentos subjectivos do doente e devem ser utilizados em combinação [11]. A seguir resume-se uma selecção das pontuações relevantes:
- EASI(Eczema Area and Severity Index): Exclusivamente para classificação de lesões, não para sintomas subjectivos do doente [11]; EASI 0 = sem sintomas; 0,1-5,9 = suave; 6,0 – 22,9 = moderado; 23-72 = grave. [12]
- SCORAD(Scoring of Atopic Dermatitis) [11]: Inclui extensão, intensidade e sintomas subjectivos de prurido e insónia [13]; SCORAD <25 = suave; 25-50 = moderado; >50-103 = grave [11]
- PO-SCORAD (SCORAD orientado para o paciente): a gravidade do AD é determinada independentemente do médico, correlaciona-se com SCORAD [11, 14].
- POEM(Medidas de Eczema Orientado para o Paciente): Utilizado para medir sintomas subjectivos, e não sinais objectivos de doença em ensaios clínicos. [11]
- IGA(Investigators Global Assessment): Avaliação global de um médico assistente [11]; utiliza escalas de 4 a 7 pontos [15]
- WP-NRS(Worst Pruritus Numerical Rating Scale): Escala (0-10) para avaliar a maior intensidade de prurido em pacientes adultos com DA moderada a grave. [16]
Que tratamento para que severidade? O tratamento graduado!
Com base na classificação em AD suave, moderada e grave, recomenda-se um plano de tratamento graduado nas directrizes de tratamento baseadas no consenso europeu de 2018. As opções terapêuticas vão desde corticosteróides tópicos (TCS) ou inibidores de calcineurina a anti-sépticos, fototerapia, terapia de drapeamento e imunossupressão ou modulação sistémica [11]. Não existe uma directriz suíça específica, mas a directriz alemã S2k foi actualizada em 2021 e inclui agora o dupilumab de anticorpos monoclonais (DUPI), a primeira opção de tratamento biológico na Suíça, no plano de terapia faseada para AD moderada a grave [17, 18].
Nas actuais directrizes europeias e alemãs, os cremes de pele oleosos ou hidratantes, os óleos de banho e a prevenção de alergénios clinicamente relevantes são recomendados como terapia básica(Figura 1, Nível 1). Programas educativos adequados para reconhecer e evitar factores desencadeantes apoiam as medidas [4, 11]. Em AD suave (SCORAD <25, eczema transitório, estágio 2) recomenda-se a terapia reactiva com TCS de potência-baixa (classe II-III) ou com inibidores de calcineurina tópica e anti-sépticos. AD moderado/moderado (SCORAD 25-50, eczema recorrente, estágio 3) é tratado com terapia proactiva que consiste em TCS de potência mais forte (classe II/III) ou o tacrolimus, pano ou fototerapia inibidor de calcineurina tópica. O aconselhamento psicossomático e a terapia climática também são possíveis. Em AD grave (SCORAD >50, eczema persistente, fase 4), a hospitalização pode ser apropriada e a imunossupressão com ciclosporina A, azatioprina, metotrexato ou micofenolato mofetil pode ser indicada [11, 17]. Na Suíça, destas opções, apenas a ciclosporina A é aprovada para AD [19]. Em adultos, o uso de glucocorticosteróides orais a curto prazo, raramente PUVA ou alitretinoína, também pode ser considerado [11, 17].

Figura 1: Recomendações de tratamento em quatro fases para a doença de Alzheimer, dependendo da gravidade da doença. *Fototerapia é frequentemente indicada a partir da fase 2, mas apenas em adultos e não em crianças; **Terapia de primeira linha consiste em TCS, em caso de intolerância ou falta de eficácia e em locais específicos (rosto, sítios intertriginosos da pele, áreas genitais, couro cabeludo em crianças), são utilizados inibidores de calcineurina tópicos; ***O uso adicional de medicamentos antipruríticos e anti-sépticos pode ser considerado. Nem todas as opções de tratamento das recomendações são apresentadas. Adaptado de [11, 17].
Como estas directrizes não estão actualizadas com as novas terapias disponíveis, a posição clínica na Suíça baseia-se nas directrizes do Gabinete Federal de Saúde Pública (FOPH). Se os tratamentos de primeira linha (vários agentes tópicos) e segunda linha (fototerapia, imunossupressores sistémicos, dos quais apenas a ciclosporina é aprovada para AD na Suíça) falharem após pelo menos um mês devido a contra-indicações ou efeitos secundários, as terapias de terceira linha podem ser utilizadas para AD grave (SCORAD > 50, EASI > 21, IGA 4, DLQI > 10). A terapia de terceira linha para a AD inclui os anticorpos monoclonais dupilumab e tralokinumab, bem como os inibidores JAK abrocitinib, baricitinib e upadacitinib.
Necessidades não satisfeitas
As terapias sistémicas convencionais são frequentemente de eficácia limitada em DA moderada a grave ou têm de ser descontinuadas devido a efeitos secundários. Além disso, a utilização a longo prazo de corticosteróides tópicos pode ser associada a uma série de efeitos secundários locais e sistémicos [20]. Isto conduz, não raro, à “ansiedade corticosteróide” nos doentes, o que, por sua vez, resulta numa adesão deficiente e numa redução do controlo da doença [21]. Num estudo observacional de mais de 800 pacientes adultos com DA moderada a grave sobre terapias sistémicas convencionais, 81% dos pacientes experimentaram pelo menos uma crise no último mês antes de serem entrevistados, 58% relataram sintomas moderados a graves na última semana, e prurido persistente e distúrbios do sono também foram comuns. Além disso, pôde ser observada uma forte deterioração da qualidade de vida, bem como da produtividade no local de trabalho [22]. Estes resultados realçam a necessidade não satisfeita de novas opções terapêuticas na AD [7, 22]. Uma adaptação das directrizes de tratamento, que tenha em conta as novas opções terapêuticas, também parece fazer sentido.
Opções de tratamento específicas para DA moderada a grave
Com base na melhor compreensão da fisiopatologia(Caixa 1) das doenças inflamatórias crónicas da pele, foram desenvolvidas nos últimos anos terapias imunomoduladoras orientadas [2]. Por exemplo, o DUPI biológico desde Abril de 2019 e o tralokinumab (TRALO) desde Fevereiro de 2022 podem ser utilizados na Suíça como terapia para a DA moderada a grave quando o tratamento com medicamentos tópicos de prescrição não proporciona um controlo adequado da doença ou está contra-indicado [18, 23]. Como as mais recentes opções de tratamento no panorama terapêutico para a DA moderada a grave, os inibidores orais JAK (JAKi) upadacitinib (UPA) e baricitinib (BARI) foram aprovados na Suíça desde 2021 e o abrocitinib (ABRO) desde 2022 [23-25]. O DUPI é recomendado na actualização de 2021 das directrizes S2k com forte consenso para pacientes com DA moderada a grave, mas as outras terapias ainda não são aí mencionadas [17]. Espera-se que as recomendações para a utilização de JAKi na AD sejam incluídas nas directrizes de tratamento com as próximas actualizações. A seguir, apresentam-se os estudos centrais mais importantes – e predominantemente os resultados das doses relevantes para a terapia – destas três modernas terapias sistémicas. O foco é em primeiro lugar nas abordagens terapêuticas mais recentes para a AD baseadas na inibição das moléculas de sinalização JAK. Os biólogos que bloqueiam a cascata inflamatória ligando certas citocinas ou receptores de citocinas são então discutidos [2].
Fisiopatologia da AD A fisiopatologia da AD é complexa e ainda não compreendida em todos os aspectos. Basicamente, assume-se que a doença se caracteriza por uma interacção complexa de três factores: uma função de barreira perturbada da pele, alterações no microbioma da pele e desregulação na resposta imunitária baseada em Th2 [2]. Os factores genéticos e ambientais também desempenham um papel. São conhecidos os seguintes factores de risco para a doença de Alzheimer [1]:
O maior factor de risco genético conhecido para o desenvolvimento da AD é a variante do gene FLG, que codifica a filagrina proteica. A filaggrina é produzida por queratinócitos durante o processo de cornificação e desempenha um papel importante na manutenção da barreira cutânea. Aproximadamente 30% dos doentes têm tais mutações FLG[1]. Os factores ambientais também podem influenciar negativamente a função de barreira da pele [2, 26]. Devido à função de barreira reduzida da pele, a penetração de antigénios e irritantes, tais como alergénios do ar ou toxinas ambientais, é aumentada. Isto leva à activação de uma resposta imunitária à base de Th2 na qual as citocinas IL-4, IL-5, e IL-13 são secretadas e a produção de IgE nas células B é estimulada. As citocinas ligam-se aos receptores de citocinas e assim activam a cascata de sinalização JAK/STAT das células alvo. A ligação de IL-4 e IL-13 aos seus receptores nos neurónios sensoriais, bem como os efeitos mediados por IgE, estão associados à comichão AD-typical [2]. Os queratinócitos activados na pele também secretam sinais pró-inflamatórios como a IL-33 ou a linfotopoietina tímica do estroma (TSLP), que contribuem para a função de barreira reduzida da pele e estimulam o recrutamento de mais células imunitárias de tipo 2 [1, 2]. O coçar constante destrói ainda mais a barreira cutânea, promovendo a entrada de alergénios e outros irritantes, o que por sua vez aumenta a resposta imunológica [1]. A pele dos doentes com AD é também mais colonizada por Staphylococcus aureus do que nas pessoas saudáveis [2, 27]. Debate-se se a proliferação de S. aureus na pele pode contribuir para a redução da função de barreira e formação de eczema ou se é apenas uma consequência secundária destes mesmos fenómenos. Estudos com animais indicam uma resposta inflamatória eczematosa mais forte quando o S. aureus está sobre-representado no microbioma [27]. Ao mesmo tempo, as citocinas segregadas na AD reduzem a função de barreira da pele e assim aumentam a colonização com S. aureus [2]. |
Inibição específica da cadeia de transdução de sinal JAK
Através da via de sinalização JAK-STAT, factores extracelulares como as citocinas podem controlar a expressão genética e assim regular o crescimento e diferenciação celular. Nos seres humanos, existem quatro moléculas de sinalização JAK – JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 – que se ligam a diferentes receptores e têm, portanto, diferentes papéis fisiológicos [28]. A transdução de sinal envolvendo JAK1 após activação do receptor de citocinas tipo I ou tipo II desempenha um papel importante na desregulação imunitária na AD. A JAKi UPA, a BARI e a ABRO atacam este mecanismo [2].
- Upadacitinib (Rinvoq®)
UPA (Rinvoq®) é uma JAKi oral que actua especificamente sobre JAK1 e menos sobre JAK2, JAK3 ou TYK2. A substância activa pode ser utilizada na dosagem de 15 mg uma vez por dia desde Janeiro de 2020 para a artrite reumatóide e desde Março de 2021 para a espondiloartrite axial, bem como para a artrite psoriásica e desde Novembro de 2021 também é indicada para o tratamento de adultos com AD moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos convencionais não proporciona um controlo adequado da doença ou não pode ser utilizada [24].
No ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo fase III AD Up, a UPA foi estudada em combinação com TCS em doentes com AD moderada a grave. O total de 901 pacientes com idades entre 12-75 anos receberam 15 mg UPA, 30 mg UPA ou placebo oralmente uma vez por dia, cada um mais TCS; os pontos finais primários do estudo foram a resposta EASI 75* e a melhoria na pontuação vIGA-AD** após 16 semanas [29]. Com 15 mg UPA + TCS, 39,6% (95% CI: 34,1-45,2) dos pacientes conseguiram uma vIGA de 0 ou 1, em comparação com 10,9% (95% CI: 7,4-14,4; p<0,0001) com placebo + TCS. A resposta EASI 75 abaixo de 15 mg UPA + TCS foi também significativamente mais elevada (64,6%; 95% CI: 59,1-70,0) do que no grupo placebo (26,4%; 95% CI: 21,5-31,4; p<0,0001). Além disso, foi observada uma resposta rápida ao tratamento com UPA + TCS – já após 2 semanas, um número significativamente maior de doentes com tratamento UPA tinha alcançado uma resposta EASI 75 (p<0,0001) ou uma melhoria vIGA-AD (p<0,01) do que no grupo placebo [29]. No seguimento a longo prazo deste estudo, 50,8% dos doentes com 15 mg UPA + TCS continuaram a apresentar uma resposta EASI 75 após 52 semanas e 33,5% dos doentes tiveram um vIGA-AD de 0 ou 1 [30].
Os estudos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo fase III MEASURE Up-1 e MEASURE Up-2 investigaram a eficácia e tolerabilidade de 15 mg ou 30 mg de UPA oral uma vez por dia como monoterapia. Mais uma vez, a resposta EASI 75 e a melhoria do vIGA-AD às 16 semanas foram os pontos finais co-primários. Em ambos os estudos com um total de 1683 pacientes, estes pontos finais foram alcançados. Mais de 40% dos pacientes, 53% em MEASURE Up-1 e 42% em MEASURE Up-2, também conseguiram uma resposta EASI 90 com 15 mg UPA e 52% e 42% dos pacientes, respectivamente, conseguiram um alívio significativo da comichão, ou seja, uma melhoria de pelo menos 4 pontos no WP-NRS. Nos grupos de placebo, apenas cerca de um em cada dez pacientes conseguiu fazer ambos [20]. Após 52 semanas, numa análise integrada dos dois ensaios, 81% dos doentes com 15 mg UPA mostraram uma resposta EASI 75, 62% mostraram uma resposta EASI 90 e 65% mostraram uma melhoria significativa da comichão [31]. Uma resposta rápida à UPA foi também observada em MEASURE Up-1 e MEASURE Up-2: Após apenas dois dias, um número significativamente maior de pacientes relatou um alívio significativo da comichão com UPA do que com placebo (p<0,0001)[20].
A eficácia e segurança da UPA e DUPI foram directamente comparadas no ensaio aleatório fase III HEADS UP envolvendo 692 pacientes adultos com AD moderada a grave que eram elegíveis para terapia sistémica. Para este fim, os doentes tomaram UPA na dose – não aprovada na Suíça – de 30 mg 1x diariamente, enquanto que o DUPI foi injectado subcutaneamente com uma dose inicial de 600 mg seguida de 300 mg de duas em duas semanas. Já após uma semana, mais pacientes no grupo UPA mostraram uma melhoria clinicamente significativa da comichão do que no grupo DUPI, ilustrando a resposta rápida à UPA. Com 16 semanas, um número significativamente maior de pacientes tinha alcançado uma resposta EASI 75 com UPA do que com DUPI (71% vs. 61%; P=0,006), satisfazendo o ponto final do estudo primário. A UPA também mostrou resultados significativamente melhores do que o DUPI em termos de resposta EASI 90 e EASI 100 e melhoria na coceira. Os efeitos secundários mais comuns nas primeiras 16 semanas de tratamento foram a acne com UPA (16% vs. 3% com DUPI) e a conjuntivite com DUPI (8% vs. 1% com UPA). Os acontecimentos adversos graves associados ao tratamento que levaram à interrupção do estudo ocorreram em 3% dos doentes com UPA e em 1% dos doentes com DUPI [32]. A resposta a longo prazo para além de 4 meses de UPA e DUPI deve ser assumida como comparável com base nos dados actuais.
O perfil de segurança da UPA foi caracterizado de forma abrangente em 4 indicações. Em comparação com os ensaios clínicos nas indicações de artrite reumatóide, espondiloartrite anquilosante e artrite psoriásica, a acne ocorreu com mais frequência nos ensaios AD, mas na maioria dos casos com um curso ligeiro [20]. A análise integrada de 52 semanas de MEASURE Up-1 e -2 com um total de 797 pacientes e 953,3 anos-paciente em 15 mg UPA mostrou uma taxa de acne de 13,1 por 100 anos-paciente. A taxa de herpes zoster nesta análise foi de 3,6 por 100 pacientes-anos. As malignidades ocorreram muito raramente, a uma taxa de 0,2 por 100 pacientes-anos. Foram observados eventos cardiovasculares graves (MACE) e tromboembolismo venoso (TEV) num paciente com 15 mg de UPA que tinha pelo menos um factor de risco cardiovascular [31].
- Baricitinibe(Olumiant®)
BARI(Olumiant®) é um JAKi que mostra uma inibição selectiva das moléculas de sinalização JAK1 e JAK2. O medicamento é utilizado na artrite reumatóide e é agora também aprovado para o tratamento de pacientes adultos com DA moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos não proporciona um controlo adequado da doença ou não é recomendada [25]. Com base nos ensaios centrais BREEZE-AD1, 2, 3, 4 e 7, o BARI é utilizado como comprimido de 4 mg uma vez por dia ou como comprimido de 2 mg duas vezes por dia. Se nenhum sucesso do tratamento for visível após 8 semanas, a terapia deve ser descontinuada. Os doentes que tenham mantido o controlo dos sintomas da doença com 4 mg podem mudar para uma terapia única diária com 2 mg de BARI [22].
Os ensaios aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo fase III BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 e BREEZE-AD7 avaliaram a eficácia e tolerabilidade de 1 mg, 2 mg e 4 mg de IEBAR durante 16 semanas, num total de 1568 doentes com AD moderada a grave e resposta inadequada ou intolerância a medicamentos tópicos [33-35]. Nos ensaios BREEZE AD-1 e AD-2, o BARI foi utilizado uma vez por dia como monoterapia; o ponto final primário foi uma pontuação IGA de 0/1 e uma melhoria de pelo menos 2 pontos na escala IGA. Após 16 semanas, 17% dos pacientes em BREEZE-AD1 e 14% dos pacientes em BREEZE-AD2 tomando 4 mg de BARI mostraram uma melhoria no IGA em comparação com 5% (ambos p<0,001) no respectivo braço placebo. Uma resposta EASI 75 foi alcançada com a dose mais elevada como monoterapia em 25% dos pacientes em BREEZE-AD1 e em 21% dos pacientes em BREEZE-AD2. No grupo do placebo, isto foi conseguido por apenas 6-9% dos pacientes (ambos p≤0.001). Uma melhoria da comichão ocorreu com a dose de 4 mg de BARI após apenas 1 semana, bem como melhorias no comportamento do sono e na qualidade de vida (p≤0.05 para todas as comparações) [33]. No ensaio BREEZE-AD7, foi também testada uma dose de 4 mg de BARI em combinação com TCS, tendo-se demonstrado que melhora a pontuação IGA em 31% dos pacientes após 16 semanas, em comparação com 15% no grupo placebo (p=0,004) [35].
No estudo de extensão BREEZE-AD3, pacientes dos ensaios BREEZE-AD1 e -AD2 que mostraram uma resposta completa ou parcial ao tratamento foram tratados com BARI durante até 68 semanas [36]. O ponto final primário foi a melhoria do IGA às 16, 36 e 52 semanas do estudo de extensão. A resposta do IGA a 4 mg de BARI foi estável ao longo da duração do tratamento. No início do estudo BREEZE-AD3, 46% dos pacientes tinham uma pontuação IGA de 0 ou 1; no final do estudo, ou seja, após um total de 68 semanas de tratamento, esta percentagem era de 47%. A redução da comichão também foi mantida estável durante a duração da terapia com 4 mg de BARI. Houve uma ligeira diminuição na resposta EASI 75 ao longo do tempo – 70% dos doentes apresentaram uma resposta EASI 75 com 4 mg de BARI no início do BREEZE-AD3, em comparação com 56% após 68 semanas de tratamento [36].
No estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo fase III BREEZE-AD4 com 462 participantes, BARI + TCS também foram testados em doentes com AD moderada a grave e intolerância ou contra-indicação ao tratamento oral com ciclosporina. No estudo, 13% dos pacientes que receberam tratamento com 4 mg BARI + TCS e 13% com placebo + TCS alcançaram uma pontuação IGA de 0 ou 1 e uma melhoria na escala IGA de pelo menos 2 pontos após 16 semanas (p≤0.05). Uma resposta EASI 75 foi alcançada por 28% dos pacientes que tomaram 4 mg de BARI + TCS e 15% que tomaram placebo + TCS (p≤0.05) [25, 37].
De acordo com uma análise integrada de segurança a longo prazo de oito ensaios clínicos com um total de 2531 doentes e 2247 doentes-anos com IRAB, infecções graves e oportunistas e conjuntivite ocorreram com pouca frequência e com uma frequência semelhante à do placebo nas doses de 2 mg e 4 mg. A incidência de herpes zoster foi de 2,3/100 000 para ambas as doses combinadas, e a de herpes simplex foi de 10,3. As malignidades foram raras com uma incidência de 0,2 e MACE e VTE também foram observadas em apenas dois pacientes cada [38].
- Abrocitinibe (Cibinqo®)
O JAKi ABRO oral (Cibinqo®) inibe predominantemente o JAK1 e pode ser utilizado na dosagem de 100 mg uma vez por dia desde Abril de 2022 para o tratamento de adultos com AD moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos não proporciona um controlo adequado da doença ou não pode ser utilizado. Se não houver melhorias suficientes após 12 semanas de tratamento, o medicamento deve ser descontinuado [39].
Os estudos aleatórios, duplo-cegos e controlados por placebo fase III JADE MONO-1, MONO-2 e COMPARE investigaram a eficácia e segurança da ABRO como monoterapia comparada com placebo ou DUPI [40-42]. O ensaio JADE MONO-1 incluiu 387 pacientes com 12 anos ou mais com AD moderada a grave que receberam placebo, 100 mg ou 200 mg ABRO uma vez por dia durante 12 semanas. Os pontos finais co-primários foram uma pontuação IGA de 0/1 ou uma melhoria de pelo menos 2 pontos na escala IGA e uma resposta EASI 75 com 12 semanas. Um número significativamente maior de doentes no grupo ABRO 100 mg (24%) do que no grupo placebo (8%) alcançou uma resposta IGA (p=0,0037). Uma resposta EASI 75 foi alcançada por 40% dos pacientes com 100 mg ABRO e 12% dos pacientes com placebo (p<0,0001). Foram notificados eventos adversos graves em 3% dos doentes que receberam 100 mg de ABRO e em 4% dos doentes que receberam placebo [40]. No estudo JADE MONO-2, com o mesmo desenho de estudo que em JADE MONO-1, foram estudados 391 pacientes. Aqui, com 100 mg ABRO, 28% dos pacientes obtiveram uma melhoria na pontuação IGA e 45% dos que obtiveram uma resposta EASI 75 em comparação com 9% e 10% dos pacientes com placebo (p cada <0,001). Também neste estudo, a incidência de acontecimentos adversos graves foi comparável nos grupos ABRO e placebo 100 mg (3,2% contra 1,3%). Uma contagem reduzida de plaquetas e valores laboratoriais indicativos de trombocitopenia foram demonstrados no grupo ABRO de 200 mg [41].
No estudo comparativo de dupla ocultação fase III JADE COMPARE, 838 pacientes foram tratados com 100 mg ou 200 mg ABRO uma vez por dia durante 12 semanas, receberam placebo, ou receberam 300 mg DUPI subcutâneos a cada 2 semanas após uma dose inicial de 600 mg. Os pontos finais primários da melhoria do vIGA e da resposta EASI 75 como nos ensaios JADE MONO-1 e -2 foram aqui atingidos às 12 semanas por 37%, 37% e 14% e 59%, 58% e 27% dos pacientes no grupo ABRO de 100 mg, grupo DUPI e grupo placebo, respectivamente (p<0,001 para ABRO vs placebo em IGA e EASI 75). Com 100 mg ABRO, ocorreram náuseas em 4,2% dos doentes e acne em 2,9% dos doentes [42].
Uma análise conjunta dos ensaios JADE MONO-1 e MONO-2 e o ensaio da fase IIb também examinou os resultados relatados pelos pacientes (PROs) com o tratamento ABRO. A análise incluiu 942 pacientes. Com 100 mg ABRO, 43% dos pacientes mostraram uma melhoria na comichão nocturna( melhoria daEscala de Comichão Nocturna ≥ 4 pontos) e 65% mostraram uma melhoria de um ponto na pontuaçãoPruritus e Symptoms Assessment for AD (PSAAD) em comparação com 13% e 34% no grupo placebo. O estado mental dos pacientes também melhorou após 12 semanas em 100 mg ABRO, com uma redução de 1,7 para ansiedade e 1,3 para depressão na Escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HADS) em comparação com 1,0 e 0,1 no grupo placebo [43].
Informação geral relevante para a aplicação em JAKi:
- Tomado como comprimido, independente das refeições [24, 25].
- Em combinação com TCS ou como monoterapia [24, 25].
- Não combinar com outros imunossupressores potentes, tais como ciclosporina, imunomoduladores biológicos ou JAKi [24, 25].
- Nicht empfohlen bei [24, 25]
- Hipersensibilidade à substância activa ou a um dos excipientes
- disfunção hepática grave
- tuberculose activa ou infecções graves
- Gravidez ou durante o aleitamento materno
- uma contagem de linfócitos absoluta (ALC) < superior a 500 células/mm3
- uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1000 células/mm3
- um nível de hemoglobina < 8 g/dl
- uma taxa de filtração glomerular estimada <30 ml/min/1,73m2 (BARI)[25]
- UPA não estudada em doentes com DRES [24]
- Actualizar o estado de vacinação, incluindo a vacinação contra o herpes zoster, de acordo com as actuais directrizes de vacinação antes de iniciar o tratamento [24, 25].
- Exclusão de infecções crónicas antes da terapia e verificações regulares do sangue durante a terapia [44]
Inibição orientada do receptor IL-4 e da molécula de sinalização IL-13
- Dupilumab (Dupixent®)
O DUPI (Dupixent®) é um anticorpo monoclonal humano que se liga especificamente aos receptores IL-4 tipo I e IL-4/IL-13 tipo II, inibindo a transdução de sinal mediado IL-4 e IL-13. O DUPI é utilizado como terapia de manutenção para a asma grave e é também indicado como terapia adicional para a rinossinusite crónica com pólipos nasais. Na Suíça, a substância activa foi aprovada desde 2019 para o tratamento de AD moderada a grave em pacientes adultos e adolescentes com 12 anos ou mais quando a terapia com medicamentos tópicos de prescrição não proporciona um controlo adequado da doença ou não é recomendada. DUPI está disponível como seringa pré-cheia em doses de 200 mg e 300 mg e foi estudada nos três ensaios centrais SOLO 1, SOLO 2 e CHRONOS. Com base nestes estudos, o DUPI é aplicável como monoterapia, bem como em combinação com o TCS. Para pacientes que não respondem ao tratamento após 16 semanas, a interrupção do tratamento deve ser considerada [18].
Nos estudos paralelos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo fase III, SOLO 1 e SOLO 2, o DUPI foi estudado como monoterapia num total de 1379 pacientes com DA moderada a grave que não tinham respondido ou não tinham respondido adequadamente a medicamentos tópicos. Os doentes receberam uma dose inicial de 600 mg DUPI seguida de 300 mg DUPI semanalmente (qw) ou a cada quinzena (q2w); o parâmetro primário foi a melhoria da pontuação vIGA-AD e o parâmetro secundário foi a resposta EASI 75 às 16 semanas [45, 46]. Na Suíça, apenas o tratamento q2w com DUPI é aprovado [18]. Com isto, 37% dos pacientes conseguiram uma melhoria no vIGA-AD e 48% conseguiram uma resposta EASI 75, como demonstrado numa análise agrupada dos dois ensaios. No grupo placebo, isto foi conseguido por apenas 9,3% e 13% dos pacientes, respectivamente (p<0,0001) [46]. O DUPI também mostrou uma rápida melhoria significativa na coceira após apenas 4 dias em comparação com o braço placebo (p<0,0001) [46].
No estudo CHRONOS fase III aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, o DUPI foi investigado em combinação com o TCS. Os doentes com DA moderada a grave e uma resposta inadequada a SCT foram tratados com 300 mg DUPI qw ou q2w durante 52 semanas e também receberam SCT conforme indicado com base na gravidade da doença [47]. Os pontos finais co-primários foram uma pontuação IGA de 0/1 e uma melhoria na pontuação IGA de pelo menos 2 pontos e uma resposta EASI 75. Após 16 semanas, 39% dos pacientes com tratamento DUPI + TCS q2w e apenas 12% no grupo placebo tinham atingido o ponto final IGA (p<0,0001). Uma resposta EASI 75 ocorreu em 69% destes pacientes e em 23% dos pacientes com placebo (p<0,0001). A eficácia foi estável durante 52 semanas – 36% dos pacientes com DUPI + TCS q2w tinham atingido o parâmetro IGA e 65% tinham atingido o parâmetro EASI 75 no final do estudo (p<0,0001) [47].
As reacções no local da injecção, bem como conjuntivite, nasofaringite e infecções das vias respiratórias superiores foram efeitos secundários da terapia DUPI [45, 47]. No entanto, no grupo placebo + TCS do estudo CHRONOS, houve uma maior taxa de eventos adversos graves e descontinuidades de estudo em resultado de eventos adversos em comparação com os braços da terapia DUPI [47].
- Tralokinumab (Adtralza®)
O anticorpo humano TRALO (Adtralza®) liga-se especificamente à IL-13 e inibe assim a activação do complexo receptor IL-13Rα1/IL-4Rα. Desde Fevereiro de 2022, TRALO foi aprovado na Suíça para o tratamento de pacientes adultos com DA moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos de prescrição não proporciona um controlo adequado da doença ou não é recomendada. Recomenda-se uma dose inicial de 600 mg de TRALO como injecção subcutânea seguida de injecções quinzenais de 300 mg de TRALO. A dosagem pode ser reduzida para uma injecção subcutânea a cada quatro semanas quando o paciente tiver alcançado a cicatrização completa ou quase completa da pele [23].
Três estudos randomizados, controlados por placebo, duplo-cego fase III, ECZTRA 1, ECZTRA 2 e ECZTRA 3, investigaram a eficácia e segurança do TRALO num total de 1976 adultos com DA moderada a grave [23, 48, 49]. No estudo ECZTRA 1 com 802 pacientes e no estudo ECZTRA 2 com 794 pacientes, TRALO foi utilizado como monoterapia na dosagem acima descrita e comparado com placebo. Os principais pontos finais foram a melhoria do IGA e a resposta do EASI 75 às 16 semanas. Os doentes que atingiram pelo menos um destes parâmetros primários foram aleatorizados para receberem uma dose de 300 mg TRALO ou placebo a cada 2 ou 4 semanas durante mais 36 semanas numa segunda fase de estudo após 16 semanas. Após 16 semanas, 16% e 22% dos pacientes com TRALO e 7% e 11% dos pacientes com placebo em ECZTRA 1 (p=0,002) e ECZTRA 2 (p<0,001), respectivamente, tinham alcançado uma melhoria do IGA. Foi observada uma resposta EASI 75 em 25% e 33% dos pacientes em TRALO em comparação com 13% e 11% do grupo de placebo em ECZTRA 1 (p<0,001) e ECZTRA 2 (<0,001), respectivamente. As OPR demonstraram uma melhoria precoce da comichão, do sono e da qualidade de vida dos pacientes, e a resposta ao tratamento TRALO persistiu na maioria dos pacientes durante até 52 semanas. O tratamento foi bem tolerado durante até 52 semanas, com efeitos secundários que ocorreram em 76% e 62% do grupo TRALO e 77% e 66% do grupo placebo em ambos os ensaios, respectivamente [48].
O estudo ECZTRA 3 investigou a eficácia e segurança do TRALO em combinação com TCS em comparação com placebo + TCS. O desenho do estudo durante um total de 32 semanas foi semelhante ao dos dois primeiros estudos da fase III, com a excepção de que a segunda fase com pacientes que tinham respondido ao tratamento só durou mais 16 semanas. Com uma injecção bissemanal de 300 mg TRALO + TCS conforme necessário, 39% dos pacientes obtiveram uma melhoria do IGA e 56% dos pacientes obtiveram uma resposta EASI 75 com 16 semanas. No grupo placebo + TCS, isto foi alcançado por 26% (p=0,015) e 36% (p<0,001) dos pacientes, respectivamente. Após 32 semanas, 90% e 93% dos pacientes em injecções TRALO quinzenais e 78% e 91% dos pacientes em injecções TRALO quadrimestrais mantiveram uma melhoria na resposta IGA e EASI 75, respectivamente. A incidência de efeitos secundários foi novamente comparável entre os grupos. As infecções do tracto respiratório superior, conjuntivite, dores de cabeça e reacções no local de injecção foram efeitos secundários comuns que ocorreram mais frequentemente com TRALO do que com placebo [49].
Informação relevante para aplicações sobre DUPI e TRALO [18, 23]:
- Aplicação como injecção subcutânea
- Em combinação com TCS ou como monoterapia
- Não recomendado para
- Hipersensibilidade à substância activa ou a um dos excipientes
- Sintomas de asma aguda, exacerbações agudas, broncoespasmo agudo ou status asmático (para DUPI).
- Helmintose
- Gravidez
- Não examinada ou dificilmente examinada em
- Pacientes com função hepática prejudicada
- Pacientes com insuficiência renal grave
- Mulheres durante o aleitamento materno
- Actualizar o estado de vacinação, incluindo a vacinação contra o herpes zoster, de acordo com as actuais directrizes de vacinação, antes de iniciar o tratamento.
Terapêutica de AD em preparação [50] Estão em preparação mais de 80 novos tratamentos para a doença de Alzheimer. Os mecanismos de acção destas terapias em desenvolvimento vão desde a modificação do microbioma cutâneo até ao restabelecimento da função de barreira cutânea e o direccionamento da resposta imunitária em excesso. As terapias em desenvolvimento a partir da fase II estão listadas no quadro seguinte [50]: ![]() Lenda: AhR, receptor de hidrocarbonetos arilo; CCR4, receptor de quimiocina C- C 4; GPCR19, receptor de proteína G 19; H4R, receptor de histamina tipo 4; IL-4Rα, α-cadeia do receptor IL-4; IL-5Rα, α-cadeia do receptor IL-5; IL-13Rα1, α1 cadeia do receptor IL-13; IL-22R1, IL-22 receptor 1; JAK, Janus kinase; NA, não aplicável; OX40L, OX40 ligand; PDE4, fosfodiesterase 4; S1PR1, esfingosina 1 receptor de fosfato 1; TSLP, tímica linfotopoietina estromal. |
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- A fisiopatologia da AD é uma interacção complexa da função de barreira cutânea prejudicada, alterações no microbioma cutâneo e desregulação da resposta imunitária baseada em Th2.
- Os avanços na compreensão da base imunológica da AD permitem o desenvolvimento de imunoterapias orientadas, das quais os dupilumab e tralokinumab biológicos injectáveis, bem como o upadacitinib, baricitinib e abrocitinib por via oral JAKi upadacitinib foram aprovados na Suíça até à data.
- As imunoterapias mostram uma boa eficácia e um bom perfil de tolerabilidade, também em estudos a longo prazo.
- A heterogeneidade da doença significa que, mesmo com imunoterapias, não há tratamento “único”.
*Resposta EASI 75: 75% de redução na pontuação EASI em comparação com a linha de base.
** Melhoria do valor vIGA-AD: Um valor vIGA-AD de 0 ou 1 com níveis de melhoria de ≥2 em comparação com a linha de base.
Literatura