TDM, sicurezza della terapia farmacologica e farmacovigilanza

Nel prossimo futuro (20-22 marzo 2024), il Friburgo i.Br. Il 15° Simposio TDM del Gruppo di Lavoro per la Neuropsicofarmacologia e la Farmacopsichiatria (AGNP) sul Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM), la sicurezza della terapia farmacologica e la farmacovigilanza in psichiatria si terrà a Berlino. Prime impressioni….

Oltre 50 anni fa, Asberg et al. uno studio sulla relazione tra i livelli plasmatici dell’antidepressivo triciclico nortriptilina e il suo effetto clinico nei pazienti trattati con questo farmaco [1]. È considerato innovativo per l’ulteriore e continuo sviluppo del TDM in psichiatria. Erano già emerse le prime indicazioni di una componente genetica nel metabolismo e nella farmacocinetica di questo antidepressivo: le concentrazioni allo stato stazionario di nortriptilina nel sangue, misurate dopo il trattamento di gemelli monozigoti con questo farmaco (un substrato del CYP2D6, come si è scoperto in seguito), erano praticamente identiche, ma differivano notevolmente nelle coppie di gemelli dizigoti [2]. I progressi nella caratterizzazione delle proprietà delle singole forme del citocromo P-450 nella biotrasformazione degli psicofarmaci, tenendo conto anche dei diversi ruoli delle forme polimorfiche geneticamente determinate, hanno aiutato a comprendere meglio i meccanismi delle interazioni farmacocinetiche tra farmaci che differiscono per le loro proprietà induttive o inibitorie.

Uno sguardo più da vicino alla finestra terapeutica

Alla luce dell’ampia letteratura con studi sulle relazioni livello plasmatico-risposta, è presto sorta la questione degli intervalli di riferimento generalmente riconosciuti, noti anche come “finestre terapeutiche”. Dopo le prime linee guida, molto apprezzate, mancavano strumenti di questo tipo, che coprissero tutte le categorie di psicofarmaci e fossero regolarmente aggiornati [3–5]. Nell’ambito del Gruppo di Lavoro per la Neuropsicofarmacologia e la Farmacopsichiatria (AGNP), nel 1992 si è tenuta a Würzburg una prima conferenza di consenso, incentrata su argomenti relativi alla TDM in psichiatria [6,7]. Questo primo incontro ha portato alla fondazione del gruppo AGNP-TDM nel 1997, e nel 2004 i suoi esperti hanno pubblicato una prima Linea Guida di Consenso, che ha poi portato a versioni rinnovate e notevolmente ampliate nel 2011 e nel 2018 [8–11]. Va inoltre menzionata la collaborazione del Gruppo AGNP-TDM con il Società americana di psicofarmacologia clinica in relazione al TDM degli antipsicotici e il contributo dei membri del gruppo AGNP-TDM in una revisione del Federazione Mondiale delle Società di Psichiatria Biologica, che si concentra in particolare sul TDM, sulla farmacogenetica, ma anche sulla misurazione del legame e della concentrazione degli antidepressivi nel cervello, utilizzando tecniche di imaging. [12,13]. Il gruppo AGNP-TDM sta attualmente concentrando le sue attività su un ulteriore “aggiornamento” della linea guida di consenso AGNP-TDM (Hart et al., in preparazione).

La suddetta conferenza si concentrerà in particolare su argomenti che sono già stati trattati in documenti pubblicati in precedenza dallo stesso gruppo AGNP-TDM o con la partecipazione di membri del gruppo, ma che verranno approfonditi in questa occasione. Per promuovere una più stretta collaborazione tra il personale di laboratorio e la professione medica, di recente sono state fornite informazioni sui risultati ma anche sulle difficoltà nello sviluppo di metodi di laboratorio adeguati e sulla necessità di adattare costantemente gli intervalli di riferimento [14]. È sorprendente che il numero di laboratori TDM presso gli ospedali universitari psichiatrici sia diminuito negli ultimi decenni, il che non facilita la ricerca orientata al futuro realizzata congiuntamente dall’ospedale e dal laboratorio. Tuttavia, è positivo che, vista la carenza di specialisti in farmacologia clinica, i farmacisti clinici stiano assumendo sempre più il ruolo di centro di informazione tra il laboratorio e la clinica [15].

Sicurezza dei farmaci con la polimedicazione

Il monitoraggio dell’aderenza è ancora un’indicazione importante del TDM, ma molte richieste sono legate alla sicurezza dei farmaci. La polimedicazione, soprattutto nei pazienti con comorbidità nell’area mentale e somatica, è comune, il che aumenta il rischio di interazioni farmacologiche e quindi di effetti collaterali. Il TDM consente di quantificare oggettivamente un’interazione, al fine di regolare la dose in una fase successiva o di sostituire il farmaco con uno che abbia un potenziale di interazione minore. D’altra parte, in base al risultato della determinazione del livello plasmatico, si può ipotizzare una peculiarità genetica nel metabolismo dei farmaci misurati, che, ad esempio, è responsabile di livelli plasmatici elevati nei metabolizzatori carenti e quindi anche degli effetti collaterali. Se gli enzimi polimorfici del tipo CYP2D6 o CYP2C19 sono responsabili del metabolismo del farmaco in questione, sarebbe indicata la genotipizzazione. Va notato che i costi non sono automaticamente coperti dall’assicurazione di base in Svizzera, tranne nei casi in cui lo psichiatra curante presenta la situazione clinica a uno specialista in farmacologia clinica: Quest’ultimo verifica la validità dell’indicazione e, se necessario, rilascia una prescrizione per la genotipizzazione del paziente. Il tema della sicurezza dei farmaci e della farmacovigilanza spiega perché negli ultimi anni si è sviluppata una collaborazione tra il Gruppo AGNP-TDM e la SGAMSP (Società Svizzera per la Sicurezza dei Farmaci in Psichiatria).

Il gruppo AGNP-TDM in quanto tale o alcuni dei suoi membri hanno già pubblicato diversi articoli di revisione e studi nell’ambito dell’attenzione alle aree di applicazione, in particolare nei settori della psichiatria pediatrica e dell’adolescenza, della medicina delle dipendenze, della gravidanza e dell’allattamento, dei pazienti anziani, del TDM nel trattamento dei pazienti con antipsicotici depot, delle interazioni tra i farmaci tenendo conto dello stato farmacogenetico del paziente, della misurazione mediante tecniche di imaging (tomografia a emissione di positroni, PET) dell’occupazione dei recettori della dopamina nel cervello da parte degli antipsicotici. [16–22]. Questi aspetti riceveranno molta attenzione durante l’evento, in quanto le nuove scoperte saranno presentate non solo da esperti dei Paesi di lingua tedesca, ma anche in una “sessione internazionale”.

Il TDM ottimizza la psicofarmacoterapia

Anche tenendo conto delle voci critiche sulla TDM degli psicofarmaci, soprattutto quando viene utilizzata in modo ripetitivo e in assenza di indicazioni reali, la TDM può essere considerata oggi uno strumento prezioso per ottimizzare la psicofarmacoterapia [23]. Il 15° Simposio interdisciplinare AGNP-TDM, organizzato dal Dipartimento di Psichiatria, Psicoterapia e Psicosomatica dell’Università di Friburgo in Brisgovia (Germania) e dal Gruppo AGNP-TDM (www.uniklinik-freiburg.de/kijupsych/tdm-2024.html), sarà quindi interessante per molti psichiatri e altri medici specialisti, oltre che per farmacisti e chimici clinici.

Letteratura:

Asberg M, Cronholm B, Sjöqvist F, Tuck D: Relazione tra livello plasmatico ed effetto terapeutico della nortriptilina. British Medical Journal 1971; 3: 331-334.
Alexanderson B, Evans DA, Sjöqvist F: Livelli plasmatici allo stato stazionario di nortriptilina nei gemelli: influenza dei fattori genetici e della terapia farmacologica. British Medical Journal 1969; 4(686): 764-768.
Task Force sull’uso degli esami di laboratorio in psichiatria Antidepressivi triciclici: misurazioni dei livelli ematici e risultati clinici: un rapporto della Task Force APA. American Journal of Psychiatry 1985; 142(2): 155-162.
Orsulak PJ: Monitoraggio terapeutico dei farmaci antidepressivi – Linee guida aggiornate. Monitoraggio terapeutico dei farmaci 1989; 11(5): 497-507.
Yi ZM, Li X, Wang Z, Qin J, et al: Stato e qualità delle linee guida per il monitoraggio terapeutico dei farmaci basate sullo strumento AGREE II. Clin Pharmacokinet 2023; 62(9): 1201-1217.
Riederer P, Laux G, Baumann P, et al: Monitoraggio terapeutico dei farmaci psicotropi: relazione di una conferenza di consenso. Farmacopsichiatria 1992; 25: 271-272.
Laux G, Riederer P, (Editori): Determinazione del livello plasmatico degli psicofarmaci: Monitoraggio terapeutico dei farmaci – un tentativo di determinare la situazione attuale. Stoccarda (Germania): Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart; 1992.
Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, et al: Linee guida di consenso del gruppo di esperti AGNP-TDM: monitoraggio terapeutico dei farmaci in psichiatria. Farmacopsichiatria 2004; 37(6): 243-265.
Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, et al: Linee guida di consenso AGNP per il monitoraggio terapeutico dei farmaci in psichiatria: Aggiornamento 2011 Farmacopsichiatria 2011; 44(6): 195-235.
Hiemke C, Bergemann N, Clement HW, et al: Linee guida di consenso per il monitoraggio terapeutico dei farmaci in neuropsicofarmacologia: aggiornamento 2017 Farmacopsichiatria 2018; 51(1/2): 9-62.
Unterecker S, Hefner G, Baumann P, et al: Monitoraggio terapeutico dei farmaci in neuropsicofarmacologia: Sintesi delle linee guida di consenso 2017 del gruppo di lavoro TDM dell’AGNP. Neurologist 2019; 90(5): 463-471.
Schoretsanitis G, Kane JM, Correll CU, et al: Livelli ematici per ottimizzare il trattamento antipsicotico nella pratica clinica: una dichiarazione di consenso congiunta della Società Americana di Psicofarmacologia Clinica e della Task Force di Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci dell’Arbeitsgemeinschaft fur Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie. J Clin Psychiatry 2020; 81(3).
Eap CB, Grunder G, Baumann P, et al: Strumenti per ottimizzare la farmacoterapia in psichiatria (monitoraggio terapeutico dei farmaci, imaging cerebrale molecolare e test farmacogenetici): focus sugli antidepressivi. World J Biol Psychiatry 2021; 22(8): 561-628.
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