Terapia con protoni: quando e per chi?

La radioterapia con protoni può sostituire la radioterapia con fotoni nei concetti di trattamento dei tumori. Grazie alla portata limitata del fascio di protoni, si può evitare un’inutile esposizione alle radiazioni degli organi circostanti. I bambini, in particolare, beneficiano della protonterapia riducendo il rischio di secondi tumori, disturbi della crescita e deficit neurocognitivi. La terapia con protoni consente di applicare una dose di radiazioni più elevata (escalation della dose) negli adulti con tumori del SNC, della base cranica e dell’occhio, rispetto all’irradiazione convenzionale con fotoni. In Svizzera, la terapia con protoni è una prestazione obbligatoria dell’assicurazione sanitaria obbligatoria per i tipi di tumore qui descritti.

La terapia con protoni sfrutta il vantaggio fisico che i protoni, a differenza dei fotoni, hanno una portata finita e non emettono radiazioni dietro un volume bersaglio circoscritto e meno radiazioni durante il tragitto verso il volume bersaglio (Fig. 1A). Pertanto, i tessuti circostanti possono essere risparmiati meglio con la terapia con protoni (dose integrale).

La tecnica di scansione spot (“pencil beam scanning”, PBS) sviluppata presso l’Istituto Paul Scherrer (PSI), l’unico centro svizzero di protonterapia (Fig. 1B), è stata applicata con successo ai tumori profondi dal 1996. Con questa tecnica di radioterapia, è possibile applicare una dose più elevata localmente al tumore e/o evitare una dose di radiazioni non necessaria e quindi effetti collaterali nei tessuti circostanti.

Nel frattempo, più di 6200 pazienti con tumori oculari e più di 1000 pazienti con tumori profondi sono stati trattati al PSI ( Fig. 2). In tutto il mondo, più di 100.000 pazienti sono già stati trattati con i protoni [1].

Questo articolo evidenzia le indicazioni per le quali la terapia con protoni è adatta.

Tumori dell’occhio

Con la terapia protonica, si può evitare l’enucleazione dell’occhio in caso di melanoma oculare e in alcuni casi si può preservare anche la funzione visiva. In primo luogo, vengono cucite delle clip sull’occhio presso l’Ospedale Oculistico Universitario di Losanna (Hôpital Ophtalmique Jules Gonin) per localizzare il melanoma. Al PSI, la protonterapia viene poi eseguita nell’arco di una settimana in quattro sessioni terapeutiche, ciascuna con una dose individuale molto elevata di 15 Gy (RBE).

Una valutazione retrospettiva di 2435 pazienti trattati al PSI ha mostrato un tasso di controllo locale del tumore del 98,9% dopo cinque anni dal 1993 [2]. Il tasso di conservazione degli occhi dopo dieci anni è dell’86,2%. Al PSI, i melanomi coroideali, gli emangiomi, le metastasi nell’occhio e i melanomi della congiuntiva e dell’iride vengono trattati con radiazioni di protoni.

Tumori nei bambini

Negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi nell’oncologia pediatrica. Circa l’85% dei pazienti pediatrici affetti da cancro guarisce. Tuttavia, il 65% dei sopravvissuti a lungo termine ha problemi di salute cronici e circa il 20% muore a causa di un secondo tumore o di altri effetti collaterali [3]. Circa il 50% di tutti i bambini trattati con l’oncologia richiede la radioterapia. Il problema dell’uso di fotoni che in linea di principio raggiungono una distanza infinita è il bagno a bassa dose in prossimità dell’area di irradiazione, soprattutto nei bambini e negli adolescenti (Fig. 3). La distribuzione della dose può essere utilizzata come indicatore surrogato dell’effetto resp. effetti collaterali. Dai confronti di dose, ad esempio, si può calcolare una riduzione significativa del rischio relativo, in genere da quattro a otto volte, di secondi tumori indotti dalle radiazioni per un bambino con un medulloblastoma [4].

Grazie alla possibile riduzione degli effetti collaterali, la protonterapia è sempre più raccomandata come terapia radioterapica di scelta nei protocolli di trattamento pediatrici. Al PSI vengono trattati soprattutto ependimomi infra e sopratentoriali, tumori teratoidi/rabdoidi atipici (ATRT) [5], gliomi di basso grado (LGG), rabdomiosarcomi (soprattutto nella zona ORL e nella pelvi) e sarcomi di Ewing. Il PSI offre anche l’irradiazione dell’asse craniospinale con la procedura PBS per i medulloblastomi e i tumori neuroectodermici primitivi ( PNET) (Fig. 3). I pazienti pediatrici sono trattati nell’ambito di protocolli di trattamento prospettici e monitorati in studi prospettici multicentrici sulla tossicità (studio RISK) e sulla qualità di vita (studio PEDQOL).

Cordomi, condrosarcomi e meningiomi

I cordomi e i condrosarcomi vengono operati principalmente. Tuttavia, se la localizzazione è alla base del cranio, spesso non è possibile ottenere una resezione completa. Si raccomanda la radioterapia adiuvante o unica con una dose molto elevata, in base alla curva dose-risposta descritta (Fig. 4). Da analisi retrospettive di gruppi di trattamento non randomizzati, si è concluso che, tra gli altri, i pazienti con cordomi irradiati con protoni hanno una probabilità significativamente più alta di controllo locale del tumore [3,6]. I risultati pubblicati a 5 anni della PSI per i cordomi mostrano un controllo locale dell’81% e una sopravvivenza globale del 62% [7]. Questi risultati sono molto buoni nel confronto internazionale. Anche i risultati a 5 anni per il controllo locale del tumore nei condrosarcomi sono molto elevati, pari al 94%, e la sopravvivenza globale è del 91% [7].

Anche i meningiomi vengono operati, se necessario e possibile. Tuttavia, le recidive possono verificarsi anche dopo la resezione completa. La radioterapia come terapia adiuvante, definitiva o di salvataggio ha mostrato un aumento dei tassi di controllo del tumore nelle serie storiche. In particolare, i meningiomi atipici (grado WHO II) e i meningiomi maligni (grado OMS III) sono un’indicazione consolidata al PSI, a causa delle dosi di radiazioni più elevate richieste rispetto ai meningiomi di grado WHO I (Fig. 5). I tassi pubblicati a 5 anni sono dell’85% per il controllo locale del tumore e dell’82% per la sopravvivenza globale [8].

Tumori della testa e del collo

Sono stati pubblicati diversi piccoli studi di fase II e analisi retrospettive sulla protonterapia per i tumori della testa e del collo. La maggior parte delle malattie rare coinvolte sono il neuroblastoma olfattivo, il melanoma maligno, la recidiva locale, il carcinoma rinofaringeo e delle cavità nasali, il carcinoma paranasale e il carcinoma sinusale e adenoidocistico [3,9]. Per queste malattie rare sono stati descritti risultati eccellenti. Il ruolo della terapia con protoni per il trattamento dei tumori della testa e del collo localmente avanzati, rispetto alla moderna terapia IMRT con fotoni, non è ancora chiaramente definito. Al PSI vengono trattati in particolare i tumori vicino alla base del cranio (Fig. 6).

Studi clinici e indicazioni future

Per i pazienti con sarcomi dei tessuti molli principalmente non operabili, è stato avviato uno studio di fase I/II in collaborazione con l’Ospedale Cantonale di Aarau e altre cliniche. Si sta studiando se l’efficacia della terapia protonica possa essere migliorata combinandola con l’ipertermia. In futuro, anche i trattamenti dei tumori mobili saranno importanti nella terapia con protoni. Lo sviluppo di un’applicazione del fascio particolarmente veloce, con pause di respirazione definite e riscansioni multiple di un volume sul nuovo Gantry 2 del PSI, consentirà anche l’irradiazione di tumori mobili nel prossimo futuro. Si tratta, ad esempio, di tumori di grande volume del torace in posizione centrale, mesoteliomi e tumori della parte superiore dell’addome [10]. I progetti scientifici e gli studi clinici corrispondenti sono in preparazione.

Assegnazione alla terapia con protoni

Anche in assenza di studi clinici randomizzati, l’irradiazione con protoni è oggi la terapia di scelta per i bambini e per i tumori rari e complessi della base cranica, della colonna vertebrale e del sacro, quando è necessario somministrare dosi elevate nelle immediate vicinanze degli organi a rischio. I medici curanti o i pazienti possono inviare al PSI richieste di test di indicazione in qualsiasi momento. Si prega di notare che, a causa dei posti limitati per la terapia, potrebbe esserci una lista d’attesa. Le richieste di protonterapia devono quindi essere presentate il prima possibile. Per il controllo dell’indicazione presso la commissione tumori del PSI, abbiamo bisogno dell’anamnesi completa relativa al tumore (compresa la diagnostica per immagini originale).

Al PSI, i seguenti tumori sono attualmente trattati come prestazioni obbligatorie dalle assicurazioni sanitarie, secondo l’elenco di indicazioni dell’UFSP:

• Tumori dell’occhio (melanomi dell’uvea, emangiomi)
• Tumori maligni pediatrici
• Tumori della base cranica e della regione spinale (cordomi e condrosarcomi)
• Tumori otorinolaringoiatrici (tumori parotidei, carcinomi rinofaringei, carcinomi adenoidi cistici, ecc.)
• Meningiomi
• Gliomi di basso grado (WHO I-II)
• Tumori dei tessuti molli e delle ossa (sarcomi).

La selezione dei pazienti per la protonterapia si basa sul beneficio medico aggiuntivo rispetto ad altre terapie convenzionali.

Corso della terapia

I pazienti accettati per la protonterapia – e nel caso dei minori, anche i loro genitori – sono invitati al PSI per un colloquio informativo. Per la pianificazione della terapia, al PSI viene eseguita una tomografia computerizzata e, se necessario, un’ulteriore risonanza magnetica. A tale scopo, il paziente viene dotato di un ausilio di posizionamento individuale (maschera, impronta dentale e/o materasso a depressione), che viene utilizzato per un posizionamento esattamente riproducibile (Fig. 2) . Il tumore e gli organi a rischio che devono essere risparmiati sono contrassegnati nelle immagini TC. Successivamente, viene preparato un piano di irradiazione individuale con un calcolo esatto della dose.

In genere, i pazienti vengono trattati quotidianamente come pazienti ambulatoriali (dal lunedì al venerdì), per 5-8 settimane con una dose giornaliera di 1,8-2,0 Gy (RBE). Per ogni sessione, il paziente rimane in posizione supina o prona per una media di 30-60 minuti. In collaborazione con l’équipe di anestesia dell’Ospedale pediatrico di Zurigo, i neonati vengono anestetizzati in modo che rimangano in posizione precisa durante il trattamento radiante del tumore. Il posizionamento esatto viene controllato con due radiografie prima dell’irradiazione. Poiché gli effetti collaterali acuti durante la serie di trattamenti sono bassi in quasi tutti i pazienti, il trattamento viene effettuato in regime ambulatoriale. Durante questo periodo, i pazienti vivono a casa o in appartamenti o camere. Hotel vicino al PSI. Se necessario, l’assistenza ospedaliera viene fornita negli ospedali vicini.
Dopo il completamento della terapia con protoni, le cure di follow-up o le ulteriori terapie vengono solitamente eseguite nei centri di riferimento. Chiediamo loro dei rapporti di follow-up, in modo da poter monitorare i nostri pazienti a lungo termine. Se logisticamente possibile e accettabile in termini di distanza, cerchiamo anche di invitare i pazienti al PSI per il follow-up radiooncologico. Queste informazioni di follow-up a lungo termine sono molto importanti, perché al PSI registriamo, valutiamo e pubblichiamo continuamente i risultati della terapia.

Letteratura:

1. Jermann M: Gruppo Cooperativo di Terapia delle Particelle. [Online] [Citazione da: 1. 4 2015.] www.ptcog.ch/index.php/facilities-in-operation.
2. Egger E, et al: Massimizzazione del controllo locale del tumore e della sopravvivenza dopo la radioterapia con fascio di protoni del melanoma uveale. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 51(1): 138-147.
3. Ogino, T: Prove cliniche della terapia con fascio di particelle (protoni). Int J Clin Oncol 2012; 17: 79-84.
4. Stokkevåg CH, et al: Rischio stimato di cancro indotto da radiazioni in seguito a irradiazione cranio-spinale pediatrica con terapia a elettroni, fotoni e protoni. Acta Oncol 2014; 53: 1048-1057.
5. Weber DC, et al: Controllo del tumore ed esiti della QoL di bambini molto piccoli con tumore teratoide/rabdoide atipico, trattati con chemio-radioterapia solo focale utilizzando la terapia protonica a scansione del fascio di matite. J Neurooncol 2015; 121(2): 389-397.
6. Deraniyagala RL, et al: Terapia con protoni per i cordomi della base cranica: uno studio sui risultati dell’Istituto di protonterapia dell’Università della Florida. J Neurol Surg B Skull Base 2014; 75(1): 53-57.
7. Ares C, et al: Efficacia e sicurezza della radioterapia protonica a scansione spot per i cordomi e i condrosarcomi della base cranica: primo rapporto a lungo termine. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009; 75: 1111-1118.
8. Weber DC, et al: Terapia con protoni basata sulla scansione spot per il meningioma intracranico: risultati a lungo termine dell’Istituto Paul Scherrer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 865-871.
9. Mendenhall NP, et al: Terapia con protoni per il cancro della testa e del collo: razionale, indicazioni potenziali, considerazioni pratiche ed evidenze cliniche attuali. Acta Oncol 2011; 50: 763-771.
10. Krayenbuehl J, et al: Terapia con protoni per il mesotelioma pleurico maligno dopo pleuropneumonectomia extrapleurica. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 78: 628-634.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(6): 14-18