I rappresentanti più moderni delle insuline basali sono ad azione ultra-lunga e sono associati a bassi tassi di ipoglicemia. L’insulina mista o le preparazioni combinate di GLP-1-RA e di un’insulina a lunga durata d’azione sono buone alternative al sistema di bolo di base relativamente complicato. Anche il follow-up regolare, che comprende la gestione dei fattori legati allo stile di vita, è una componente importante di un regime di trattamento multifattoriale.
Circa il 6,4% della popolazione svizzera ha il diabete di tipo 2. “Un quarto di tutti i pazienti ha bisogno di insulina”, spiega il Prof. Roger Lehmann, MD, Medico Senior, presso la Clinica di Endocrinologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo e Presidente della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia (SGED) [1]. Chiarire una carenza di insulina è la più importante delle tre domande guida delle Raccomandazioni SGED 2020 (Fig. 1) : Il paziente ha bisogno di insulina? 2. Com’è la funzione renale? 3. è necessario trattare o prevenire l’insufficienza cardiaca? Livelli di HbA1c molto elevati, evidenza di catabolismo (ad esempio, perdita di peso involontaria), poliuria o polidipsia sono possibili segnali di allarme di carenza di insulina. L’insulina non è mai sbagliata se il diabete di tipo 2 esiste già da molto tempo e il valore di HbA1c è >10%, spiega il Prof. Lehmann. In concreto, questo significa inizialmente utilizzare l’insulina basale da sola o sotto forma di una preparazione combinata di un agonista del recettore GLP-1 (GLP-1-RA) e di un’insulina a lunga durata d’azione (ad esempio, Xultophy®). La terapia insulinica intensificata utilizza un sistema di bolo di base o, in alternativa, un’insulina mista. Le linee guida SGED suggeriscono un approccio graduale: “Iniziare con la metformina in combinazione con un inibitore SGLT-2 o GLP-1-RA. Se questo non ha successo, aggiungere la terapia successiva e, se neanche questa ha successo, aggiungere la basaslinsulina. Solo se neanche questo funziona, si ricorre a regimi più complicati con bolo basale o insulina mista”, riassume il Prof. Lehmann. In alcuni casi, l’insulina è indicata come prima terapia se sono soddisfatti i criteri di una carenza di insulina e il valore di HbA1c è >10%. Un’altra rara indicazione per l’insulina è nei casi isolati di chetoacidosi con gli inibitori SGLT-2 o di acidosi lattica con la metformina, per cui il farmaco deve essere interrotto e sostituito con l’insulina.
Insuline basali di nuova generazione: basso rischio di ipoglicemia
Una delle insuline basali già disponibili sul mercato da molti anni è la NPH (Insulatard®), seguita poi dalla Detemir (Levemir®) e dalla Glargin 100 (Lantus®). I rappresentanti di una nuova generazione di insulina basale sono Glargin U300 (Toujeo®) e Degludec (Tresiba®). A differenza dell’insulina NPH, queste nuove insuline hanno un andamento molto piatto dell’effetto massimo. La prevenzione dell’ipoglicemia si correla positivamente con la variabilità di un’insulina ed è un criterio importante per la selezione dell’insulina basale. Glargin U300 (Toujeo®) e Degludec (Tresiba®) sono attualmente i due agenti con la maggiore durata d’azione e i minori rischi di ipoglicemia. Questi due rappresentanti più moderni delle insuline di base sono ad azione ultra-lunga: “L’insulina Degludec è efficace fino a 42 ore e ha un’emivita di 25 ore, Toujeo ha un’emivita di 17,5 ore”, spiega il relatore. Pertanto, non importa se vengono somministrati al mattino o alla sera. Per le altre insuline basali, tuttavia, questo può essere molto rilevante: se una persona ha un valore mattutino elevato, in questi casi l’insulina basale dovrebbe essere iniettata la sera; se il valore mattutino è buono e l’ipoglicemia tende a verificarsi di notte, vale la pena provare a somministrare l’insulina basale al mattino. In sintesi, si può affermare che: Il passaggio da un’insulina NPH a glargine U100 o detemir riduce i tassi di ipoglicemia del 30-60%; il passaggio a insulina Degludec (Tresiba®) e glargine U300 (Toujeo®) è associato a un’ulteriore riduzione dei tassi di ipoglicemia del 30-50%. Ecco perché queste sono le migliori insuline, spiega il relatore. Nello studio treat-to-target CONCLUDE, che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza dell’insulina degludec (Tresiba®) e dell’insulina glargine 300 E/ml nei diabetici di tipo 2 pretrattati con insulina e con almeno un fattore di rischio per l’ipoglicemia, si è registrata una tendenza a favore dell’insulina degludec rispetto all’insulina glargine 300 E/ml [2].
Insulina mista e preparazioni combinate come alternativa al bolo di base
Il principio di un sistema di bolo di base è che l’insulina di base previene l’aumento dei livelli di glucosio nel sangue nello stato di digiuno e il bolo contrasta un aumento eccessivo dei livelli di glucosio postprandiale [1]. Le preparazioni di insulina a breve durata d’azione (tab. 1) vengono utilizzate con i pasti contenenti carboidrati. Come schema per la dose giornaliera di insulina, si può utilizzare la seguente regola (riquadro): 0,4 unità per kg di peso corporeo, di cui metà come insulina basale e l’altra metà come insulina di bolo distribuita durante i pasti. 1 unità di insulina equivale a 10 g di carboidrati. “Se la glicemia è molto alta prima del pasto, somministrare un po’ di più, se la glicemia è bassa, forse mangiare qualcosa prima e solo dopo iniettare l’intera quantità”, ha detto il relatore. Un aumento della quantità di insulina può essere preso in considerazione anche se il BMI è elevato e il rischio di ipoglicemia è basso. Per molti pazienti, l’implementazione di un sistema di bolo di base è una questione relativamente complicata. Le insuline miste e le preparazioni combinate di GLP-1-RA e insulina a lunga durata d’azione non solo sono più facili da usare rispetto a un sistema di bolo di base, ma hanno anche un’efficacia basata sulle prove. In uno studio testa a testa, Xultophy® [3] ha ottenuto risultati migliori rispetto all’insulina basale, con meno ipoglicemie e meno iniezioni. Xultophy® è una preparazione combinata di GLP-1-RA (liraglutide) e insulina degludec. Ryzodeg® tre volte al giorno ha dimostrato un’efficacia comparabile nel confronto empirico con il bolo basale in termini di HbA1c, ipoglicemia, aumento di peso e quantità di insulina richiesta [4]. Ryzodeg® è una combinazione di un’insulina a lunga durata d’azione (Degludec) e di un’insulina a breve durata d’azione (Aspart). Secondo il relatore, si tratta di un sistema semplice che può essere sempre più utilizzato dal medico di famiglia. Suliqua® è un’altra preparazione combinata composta da GLP-1-RA e insulina glargine. “Con l’insulina basale si copre il fabbisogno basale, mentre con il GLP-1-RA si copre un pasto principale con Suliqua®, e con Xultophy® si coprono tutti e tre i pasti principali, se possibile”, spiega il Prof. Lehmann.
Quali farmaci antidiabetici sono controindicati con la somministrazione di insulina?
Il pioglitazone deve essere interrotto quando viene combinato con l’insulina, in quanto ora viene usato solo molto raramente e può portare ad un aumento del rischio di insufficienza cardiaca quando viene combinato con l’insulina, ha spiegato il relatore. Anche le sulfoniluree devono essere sospese. Tutte le altre terapie antidiabetiche possono essere proseguite se appropriate e approvate. L’unica cosa da evitare è la combinazione di GLP-1 RA e inibitori della DPP-4, in quanto non fornisce alcun beneficio aggiuntivo. Se i valori target di HbA1c non vengono raggiunti con il trattamento con 2-3 farmaci antidiabetici orali più l’insulina basale, esiste l’opzione di somministrare un’insulina mista o un’insulina coformulata (Ryzodeg). L’insulina basale si combina bene con il GLP-1. I farmaci per la T2D e le modifiche dello stile di vita devono essere rivalutati a intervalli regolari (ogni 3-6 mesi) [5]. Secondo lo schema terapeutico generale SGED per il diabete di tipo 2, la metformina è inizialmente il farmaco antidiabetico preferito se ben tollerato e non controindicato, tranne nei seguenti casi: La metformina è controindicata in caso di eGFR basso (<30 ml/min); al suo posto possono essere utilizzati gli inibitori della DPP-4 o GLP-1-RA. Per l’eGFR <45 ml/min, le linee guida SGED raccomandano di non utilizzare la metformina o, se già prescritta, di ridurre la dose giornaliera e di controllare l’eGFR due o tre volte all’anno [5]. Se si vuole prevenire l’insufficienza cardiaca e l’eGFR è superiore a 30 ml/min, gli SGLT-2-i sono la terapia di scelta. La metformina dovrebbe essere combinata il prima possibile con SGLT-2-i o GLP-1 RA, che hanno ulteriori benefici cardiovascolari. Il diabete deve essere trattato in modo multifattoriale; anche i fattori legati allo stile di vita (ad esempio, dieta, esercizio fisico, cessazione del fumo) giocano un ruolo importante. Per quanto riguarda l’esercizio fisico, ci sono due condizioni che i diabetici dovrebbero prevenire: Ipoglicemia e iperacidità [7]. Occorre prestare particolare attenzione alla prevenzione dell’ipoglicemia, soprattutto nei diabetici di tipo 2 più anziani che sono in trattamento con insulina.
Letteratura:
- Lehmann R: Endocrinologia. Prof. Dr. med. R. Lehmann, Aggiornamento FOMF, Livestream, 23-27.06.2020.
- Philis-Tsimikas A, et al: Rischio ridotto di ipoglicemia e HbA1c più bassa con degludec rispetto a glargine U300 nei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina, EASD 2019
- Billings LK, et al: Diabetes Care 2018; 41: 1009-1016.
- Rodboard HW, et al: Diab Obes Metab 2016; 18: 274-280.
- Lehmann R, et al.: Raccomandazioni della Società Svizzera di Endocrinologia e Diabetologia per il trattamento del T2DM, 2020, www.sgedssed.ch
- Compendio svizzero dei farmaci, https://compendium.ch
- Servizio di informazione sul diabete, www.diabetesinformationsdienst-muenchen.de
PRATICA GP 2020: 15(11): 22-24
