Terapia sistemica moderna – status quo e prospettive

Il panorama terapeutico della dermatite atopica sta cambiando. Le nuove scoperte hanno reso possibile lo sviluppo di opzioni terapeutiche moderne che mirano selettivamente alle vie di segnalazione infiammatoria. Attualmente, tra le terapie di sistema approvate, esistono due approcci terapeutici moderni che intervengono in modo specifico nel meccanismo infiammatorio: I biologici e gli inibitori della Janus chinasi. Una revisione pubblicata di recente riassume i punti importanti.

L’autore corrispondente dell’articolo di revisione è il dottor Ilya Mukovozov, dermatologo presso il Centro Dermatologico di Toronto (Canada) [1]. Un messaggio chiave del Dr. Mukovozov e colleghi è che una crescente diversità di terapie sistemiche antinfiammatorie aumenta le possibilità di un trattamento su misura, più adatto alla malattia e alle caratteristiche del paziente.

Biologici

Gli anticorpi monoclonali sono proteine geneticamente modificate che mirano a componenti specifici del sistema immunitario (ad esempio, citochine o recettori) che sono coinvolti nella risposta infiammatoria. Bloccando questi percorsi di citochine/recettori, i biologici modulano l’eccessiva risposta del sistema immunitario caratteristica dell’AD, determinando in ultima analisi una riduzione dell’infiammazione cutanea e del prurito. I biologici neutralizzano le interleuchine o bloccano i recettori a livello extracellulare.

Dupilumab: questo anticorpo monoclonale si lega alla subunità α del recettore dell’interleuchina (IL)-4, inibendo così le vie di segnalazione IL-4/IL-13 [3]. Dupilumab è stato il primo biologico approvato nell’indicazione AD. Attualmente è autorizzato in molti Paesi (compresa la Svizzera) per i pazienti con AD a partire dai 6 mesi di età [4]. Dupilumab viene somministrato per via sottocutanea; il dosaggio negli adulti è di 600 mg, seguito da 300 mg come dose di mantenimento ogni 14 giorni. Esiste un regime di dosaggio speciale per bambini e adolescenti, descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (KFI). [5–9]L’efficacia e la sicurezza di dupilumab sono state dimostrate in numerosi studi randomizzati e controllati, come SOLO 1, SOLO 2 e LIBERTY AD CHRONOS in pazienti adulti con AD e in LIBERTY AD ADOL e LIBERTY AD PEDS in bambini e adolescenti con AD. [10]Gli effetti collaterali di dupilumab sono limitati a reazioni locali nel sito di iniezione e congiuntivite.

Tralokinumab: questo anticorpo monoclonale che si lega specificamente all’IL-13 è il secondo biologico approvato nell’indicazione dell’AD. [11,12]L’IL-13 è considerata una citochina chiave nella fisiopatologia dell’AD. In Svizzera, il tralokinumab è autorizzato per i pazienti con AD di età superiore ai 18 anni, in altri Paesi a partire dai 12 anni. Il dosaggio iniziale è di 600 mg, seguito da 300 mg ogni due settimane [4]. [13,14]Negli studi randomizzati e controllati ECZTRA 1 ed ECZTRA 2, sono state analizzate l’efficacia e la sicurezza nei pazienti con AD di età superiore ai 18 anni e in ECZTRA 6 nella fascia di età dei pazienti con AD di 12-17 anni. Tralokinumab è anche ben tollerato con uno spettro di effetti collaterali (reazioni locali, congiuntivite) simile a quello di dupilumab [4].

Di seguito una breve panoramica di altri promettenti farmaci biologici per l’AD che non sono attualmente autorizzati in Svizzera (a partire dal 23 agosto 2024) in questa area di indicazione.

• Lebrikizumab: questo inibitore dell’IL-13 è autorizzato nell’UE per il trattamento dell’AD. [15]Nei due studi randomizzati e controllati ADvocate1 e ADvocate2, una percentuale significativamente maggiore di pazienti con lebrikizumab ha raggiunto un punteggio IGA di 0 o 1 alla settimana 16 rispetto al placebo e una riduzione di ≥2 punti sulla scala del prurito rispetto al valore basale. [15]La congiuntivite, l’esacerbazione della dermatite e le infezioni cutanee sono state segnalate come effetti collaterali indesiderati di lebrikizumab.
• Nemolizumab: il bersaglio di questo anticorpo monoclonale è il recettore IL-31-A. [16]L’IL-31-RA è considerato un fattore chiave nel circuito prurito-graffio associato all’AD. [16,17]IL-31 è una nota citochina infiammatoria pruritogena che si lega a IL-31-RA e mantiene il ciclo prurito-graffio. Il nemolizumab è approvato in Svizzera per il trattamento della prurigo nodularis, ma attualmente (al 23.8.2024) non è approvato per l’indicazione AD [4]. [18]Nello studio di Fase II XCIMA (nemolizumab nel contesto della DA si è dimostrato chiaramente superiore al placebo sia in termini di prurito (VAS) che di EASI . [17]Nel complesso, nemolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole; gli eventi avversi più comuni comprendevano reazioni al sito di iniezione da lievi a moderate e segni di infezioni del tratto respiratorio superiore.
• Rocatinlimab: inibisce le cellule che esprimono OX40 e ne riduce il numero. [19]L’interazione tra il recettore co-stimolatorio delle cellule T OX40 e il suo ligando OX40L ha dimostrato di svolgere un ruolo importante nella patogenesi della DA, con la segnalazione indotta da OX40L che promuove la sopravvivenza e l’attivazione di varie cellule T helper (Th) coinvolte nella patogenesi della dermatite atopica. [19]Il blocco di OX40 impedisce la segnalazione in questo senso, inibendo l’infiammazione. [19]In uno studio di fase IIb, è stata osservata una riduzione significativa del punteggio EASI alla settimana 16 in tutti i gruppi di rocatinlimab. [19]Gli effetti collaterali più comuni comprendevano piressia, nasofaringite, brividi, mal di testa, afte e nausea. Rocatinlimab è attualmente approvato per l’AD negli Stati Uniti (dal 23.8.24).

Inibitori della Janus chinasi

Alcune delle citochine pro-infiammatorie coinvolte nella patogenesi dell’AD attivano la via di segnalazione JAK-STAT attraverso i loro recettori e quindi innescano una risposta citochinica. [20]La segnalazione intracellulare di numerose citochine è mediata dalle Janus chinasi (JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2). [21]La patogenesi dell’AD è associata a un’immunità Th2 potenziata, guidata da citochine chiave come IL-4, IL-5 e IL-13, che sono a valle della segnalazione JAK-STAT. Sulla base di queste scoperte, gli inibitori di JAK sono emersi come un approccio terapeutico innovativo per l’AD. [20,22]In sintesi, la loro efficacia si basa sul fatto che inibiscono la risposta intracellulare alle citochine.

Oltre agli inibitori JAK baricitinib, upadactinib e abrocitinib, che sono autorizzati per il trattamento dell’AD in Svizzera e in molti altri Paesi, ruxolitinib è un altro candidato di questo gruppo di farmaci che si trova in fase avanzata di sviluppo clinico. [29]Gli effetti di questo inibitore JAK1/JAK2 nell’AD sono stati analizzati nello studio TRuE-AD, per esempio.

Conclusione

L’autorizzazione all’immissione in commercio dei biologici** e degli ^inibitori della Janus chinasi (JAK^)& ha stabilito nuovi standard nel trattamento della dermatite atopica (DA) e ha innalzato gli obiettivi terapeutici a un livello senza precedenti. L’obiettivo principale di qualsiasi terapia è quello di alleviare il prurito e le alterazioni infiammatorie della pelle. Per raggiungere questo obiettivo, si raccomanda un approccio adattato alla gravità, secondo uno schema graduale [2]. La cura di base rimane la base di qualsiasi terapia di AD e i preparati antinfiammatori topici possono essere utilizzati per un breve periodo in parallelo alla terapia sistemica. La fototerapia rimane un’altra modalità di trattamento importante. Sono disponibili punteggi oggettivi validati (oSCORAD, EASI) per registrare la gravità dell’eczema atopico. L’uso del DLQI si è dimostrato valido per valutare l’impatto sulla qualità di vita. Inoltre, il PO-SCORAD offre una valutazione della gravità orientata alla pratica nel tempo e il POEM è adatto per valutare i sintomi da una prospettiva soggettiva.

** I biologici attualmente approvati in Svizzera per il trattamento dell’AD (al 23.08.2024) sono dupilumab e tralokinumab [4]. & Gli inibitori JAK attualmente approvati in Svizzera per il trattamento dell’AD (al 23.08.2024) sono abrocitinib, baricitinib e upadacitinib [4].

Letteratura:

1. Shergill M, et al: Terapia biologica e con piccole molecole nella dermatite atopica. Biomedicine. 2024; 12(8): 1841. www. mdpi.com/2227-9059/12/8/1841,(ultimo accesso 23/08/2024).
2. 
   Linea guida S3 “Dermatite atopica”, 2023, registro AWMF n. 013-027, stato: 16/06/2023, https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/ 013-027, (ultimo accesso 23/08/2024).
3. Hamilton JD, et al: Dupilumab migliora la firma molecolare nella pelle dei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave. JACI 2014; 134: 1293-1300.
4. Swissmedic: Informazioni sui medicinali, www.swissmedicinfo.ch,(ultimo accesso 23/08/2024)
5. Ratchataswan, T et al: Biologici per il trattamento della dermatite atopica: stato attuale e prospettive future. JACI Pract 2021; 9: 1053-1065.
6. Simpson EL, et al: Due studi di fase 3 su Dupilumab rispetto al placebo nella dermatite atopica. NEJM 2016; 375: 2335-2348.
7. Blauvelt A, et al. Gestione a lungo termine della dermatite atopica da moderata a grave con dupilumab e corticosteroidi topici concomitanti (LIBERTY AD CHRONOS): Uno studio di fase 3 di 1 anno, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2017; 389: 2287-2303.
8. Simpson EL, et al: Efficacia e sicurezza di Dupilumab negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave non controllata: uno studio clinico randomizzato di fase 3. JAMA Dermatol 2020; 156: 44-56.
9. Paller AS, et al: Efficacia e sicurezza di dupilumab con corticosteroidi topici concomitanti nei bambini da 6 a 11 anni con dermatite atopica grave: uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. JAAD 2020; 83(5): 1282-1293.
10. Wollenberg A et al: Sicurezza di laboratorio di dupilumab nella dermatite atopica da moderata a grave: risultati di tre studi di fase III (LIBERTY AD SOLO 1, LIBERTY AD SOLO 2, LIBERTY AD CHRONOS). BJD 2020; 182: 1120-1135.
11. Blair HA: Tralokinumab nella dermatite atopica: un profilo del suo utilizzo. Clin. Drug Investig 2022; 42: 365-374.
12. Popovic, B, et al: La caratterizzazione strutturale rivela il meccanismo dell’anticorpo monoclonale neutralizzante dell’IL-13 Tralokinumab come inibizione del legame con IL-13Rα1 e IL-13Rα2. J Mol Biol 2017; 429: 208-221.
13. Wollenberg A, et al: Tralokinumab per la dermatite atopica da moderata a grave: risultati di due studi di fase III, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, controllati con placebo, della durata di 52 settimane (ECZTRA 1 e ECZTRA 2). BJD 2021; 184: 437-449.
14. Paller AS, et al: Efficacia e sicurezza di Tralokinumab negli adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave: lo studio clinico randomizzato di Fase 3 ECZTRA 6. JAMA Dermatol 2023; 159: 596-605.
15. Silverberg JI, et al: Due studi di fase 3 su Lebrikizumab per la dermatite atopica da moderata a grave. NEJM 2023; 388: 1080-1091.
16. Kabashima K, et al: Prova di Nemolizumab e agenti topici per la dermatite atopica con prurito. NEJM 2020; 383: 141-150.
17. Silverberg JI, et al: Studio randomizzato di Fase 2B sul nemolizumab negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave e prurito severo. JACI 2020; 145: 173-182.
18. Ruzicka T, et al: Anticorpo contro il recettore A dell’Interleuchina-31 per la dermatite atopica. NEJM 2017; 376: 826-835.
19. Guttman-Yassky E, et al: Un anticorpo anti-OX40 per trattare la dermatite atopica da moderata a grave: uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2b. Lancet 2023; 401: 204-214.
20. Schwartz DM, et al: L’inibizione di JAK come strategia terapeutica per le malattie immunitarie e infiammatorie. Nat Rev Drug Discov 2017; 16: 843-862.
21. Leung DYM, Guttman-Yassky E: Decifrare le complessità della dermatite atopica: cambiare i paradigmi negli approcci terapeutici. JACI 2014; 134: 769-779.
22. Damsky W, et al: Il ruolo emergente degli inibitori della Janus chinasi nel trattamento delle malattie autoimmuni e infiammatorie. JACI 2021; 147: 814-826.
23. Bieber T, et al: Efficacia e sicurezza di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici in pazienti con dermatite atopica da moderata a grave con risposta inadeguata, intolleranza o controindicazione alla ciclosporina: risultati di uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, di fase III (BREEZE-AD4) BJD 2022; 187: 338-352.
24. Torrelo A, et al: Efficacia e sicurezza di baricitinib in combinazione con corticosteroidi topici in pazienti pediatrici con dermatite atopica da moderata a grave con una risposta inadeguata ai corticosteroidi topici: risultati di uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (BREEZE-AD PEDS). BJD 2023; 189; 23-32.
25. Guttman-Yassky E, et al: Upadacitinib una volta al giorno rispetto al placebo negli adolescenti e negli adulti con dermatite atopica da moderata a grave (Measure Up 1 e Measure Up 2): risultati di due studi di fase 3 randomizzati, controllati e in doppio cieco replicati. Lancet 2021; 397(10290): 2151-2168.
26. Reich K, et al: Sicurezza ed efficacia di upadacitinib in combinazione con corticosteroidi topici in adolescenti e adulti con dermatite atopica da moderata a grave (AD Up): Risultati di uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lancet 2021; 397: 2169-2181.
27. Silverberg JI, et al: Efficacia e sicurezza di Abrocitinib nei pazienti con dermatite atopica da moderata a grave: uno studio clinico randomizzato. JAMA Dermatol 2020; 156: 863-873.
28. Simpson EL, et al: Efficacia e sicurezza di abrocitinib in adulti e adolescenti con dermatite atopica da moderata a grave (JADE MONO-1): Studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, di fase 3. Lancet 2020; 396: 255-266.
29. Papp K, et al: Efficacia e sicurezza di ruxolitinib crema per il trattamento della dermatite atopica: risultati di 2 studi di fase 3, randomizzati, in doppio cieco. JAAD 2021; 85: 863-872.

PRATICA DERMATOLOGICA 2024; 34(4): 24-25