Terapie mirate e immunologiche: qual è lo stato attuale?

Questa volta, una panoramica completa dello stato attuale della ricerca nel campo degli approcci terapeutici mirati e immunologici per il melanoma metastatico è stata offerta durante i Colloqui di Oncologia nel tradizionale Hotel Teufelhof di Basilea. Attualmente, le aree di ricerca più intense sono principalmente la combinazione di BRAF e MEK inibitori e la riattivazione delle cellule T.

Catharina Balmelli-Cattelan, Direttore del Dipartimento. Medico Senior di Oncologia dell’Ospedale Universitario di Basilea, ha parlato delle terapie mirate. Le mutazioni BRAF nel melanoma sono state descritte per la prima volta nel 2002 [1]. Importanti studi successivi con inibitori BRAF sono stati Brim-3, Break-3 e Break-MB.

Brim-3 [2]: Questo ha confrontato vemurafenib 2× 960 mg/d in prima linea con dacarbazina nel melanoma con mutazione BRAF V600E/K in stadio IV. Il follow-up esteso del 2014 [3] ha mostrato una sopravvivenza globale mediana di 13,6 vs. 9,7 mesi e quindi un vantaggio significativo di sopravvivenza del 30% con vemurafenib. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6,9 contro 1,6 mesi – il rischio di progressione è stato ridotto di un significativo 62%.

Pausa-3 [4]: Questo studio ha anche confrontato un inibitore BRAF, cioè dabrafenib, con la dacarbazina come trattamento di prima linea per il melanoma in stadio IV (mutazione V600E/K). Un aggiornamento al congresso ASCO 2013 ha mostrato una riduzione del rischio del 53% nell’endpoint primario, la sopravvivenza libera da progressione, con dabrafenib (6,9 vs. 2,7 mesi). La sopravvivenza complessiva, l’endpoint secondario, è stata di 18,2 vs 15,6 mesi, con un hazard ratio di 0,76 (95% CI 0,48-1,21). Dopo 15 mesi, il 63% dei pazienti nel gruppo dabrafenib e il 51% nel gruppo dacarbazina erano ancora vivi. Tuttavia, il tasso di crossover è stato molto alto, pari al 59%. Un aggiornamento a tre anni ha mostrato tassi di sopravvivenza nell’ordine di cui sopra, 31% contro 28%, con un HR di 0,81 (95% CI 0,56-1,18).

Break-MB [5]: Infine, Break-MB ha dimostrato che dabrafenib ha una buona attività anche nei pazienti con metastasi cerebrali.

“L’inibizione specifica del BRAF mutante comporta alti tassi di risposta e una risposta rapida. La sopravvivenza libera da progressione è di circa 7 contro 2 mesi, e la sopravvivenza globale è di 14-18 mesi”, afferma il dottor Balmelli-Cattelan. “Sono stati dimostrati anche effetti positivi sulla qualità della vita e un effetto sulle metastasi cerebrali. Alcuni pazienti traggono beneficio dalla terapia a lungo termine e la tollerano bene”.

Nuovi approcci

Nel frattempo, ben 13 anni dopo la prima descrizione di BRAF e dopo diverse ricerche in questo campo, esistono due nuovi approcci terapeutici promettenti, ovvero la combinazione di BRAF e MEK inibitori e la riattivazione delle cellule T.

I fattori clinici come il performance status ECOG, le metastasi (ad esempio, le metastasi cerebrali), il carico tumorale e le dinamiche di crescita (imaging, LDH), nonché le comorbidità (ad esempio, le malattie autoimmuni) hanno un’influenza sulla decisione terapeutica nel 2015. D’altra parte, i fattori biologici come lo stato di mutazione (BRAF, NRAS, cKIT), la disponibilità della terapia e la selezione dei pazienti giocano un ruolo importante. Attualmente ci sono tre interessanti studi di fase III sulla combinazione di BRAF e MEK inibitori:

Combi-d [6]: In questo caso, dabrafenib e trametinib (Braccio 1) rispetto a dabrafenib e placebo (braccio 2) a confronto. I pazienti non trattati in precedenza presentavano un melanoma non resecabile di stadio IIIc o IV con una mutazione BRAF V600E/K. La sopravvivenza mediana libera da progressione, endpoint primario, è stata di 9,3 (braccio 1) contro 8,8 mesi (braccio 2). La riduzione del rischio è stata quindi significativa, pari al 25%.

Combi-v [7]: La stessa combinazione di farmaci di cui sopra è stata confrontata con vemurafenib e placebo. Anche la popolazione dello studio era paragonabile a quella di Combi-d. Il tasso di sopravvivenza globale, l’endpoint primario, era del 72% nel braccio 1 e del 65% nel braccio 2 dopo 12 mesi (HR 0,69; 95% CI 0,53-0,89; p=0,005).

CoBrim [8]: In questo studio, un gruppo ha ricevuto vemurafenib e cobimetinib, l’altro vemurafenib e placebo. I pazienti con melanoma BRAF V600-mutato, localmente avanzato o metastatico senza progressione sono sopravvissuti 9,9 mesi se hanno ricevuto la combinazione. Nell’altro braccio, la sopravvivenza è stata di 6,2 mesi. Questi valori determinano una riduzione significativa del rischio del 49% con la combinazione.

In sintesi, si ottengono tassi di risposta più elevati e una risposta rapida con la combinazione di BRAF e MEK inibitori. La sopravvivenza libera da progressione è di 10-11 mesi contro 7 mesi. C’è anche un chiaro beneficio nella sopravvivenza globale. Si noti il cambiamento del profilo degli effetti collaterali rispetto alle monoterapie: più febbre, più retinopatie, maggiore diminuzione della frazione di eiezione e meno effetti collaterali cutanei. In generale, attualmente ci sono più dati per la terapia parallela che per quella sequenziale.

Terapia immunologica

Secondo il Prof. Dr. med. Alfred Zippelius, vice capo del Dipartimento di Immunologia, sono disponibili tre inibitori del checkpoint immunitario. Responsabile dell’Oncologia dell’Ospedale Universitario di Basilea, approvato dalla FDA: Ipilimumab ^(Yervoy®), pembrolizumab ^(Keytruda®), nivolumab ^(Opdivo®). I checkpoint CTLA-4 e PD-1 sono utilizzati dalle cellule tumorali per superare la risposta immunitaria specifica del cancro. Inibendoli, gli inibitori attivano il sistema immunitario o aumentano l’attività delle cellule T. Nivolumab si lega al recettore PD-1 sulle cellule T attivate. In questo modo, impedisce ai ligandi naturali come PD-L1 e PD-L2 di interagire con il recettore. Questi ligandi sono sovraespressi in alcuni tumori e sono responsabili di limitare l’attivazione e la proliferazione delle cellule T. Il Nivolumab impedisce il processo di “frenata” e quindi stimola il sistema immunitario nella lotta contro le cellule tumorali.

L’anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab ha persino un potenziale “curativo” in alcuni pazienti: durante il trattamento si raggiunge un plateau molto buono e, soprattutto, stabile, che è ancora presente più di tre anni dopo la terapia – questo è stato dimostrato da un’analisi della sopravvivenza in pool di tutti gli studi di fase I-III presentati al congresso ESMO nel 2013. Il corpo quindi ‘ricorda’ la dose per molto tempo e l’effetto positivo rimane. Ora è fondamentale cercare biomarcatori predittivi che prevedano tale risposta e che possano essere utilizzati per selezionare i pazienti per l’immunoterapia. La ricerca in questo campo è in pieno svolgimento: sono disponibili i primi risultati sui cosiddetti neoepitopi. Una firma specifica di neoantigeni tumorali sembra essere associata alla risposta all’ipilimumab [9].

“In senso figurato, con l’immunoterapia si avvia il motore di difesa dell’organismo, si rilasciano i freni e si preme l’acceleratore. Questo significa che bisogna essere preparati alle reazioni autoimmuni”, dice il relatore. Ipilimumab è associato a vari effetti collaterali immuno-mediati, cioè processi infiammatori dovuti a un’attività immunitaria aumentata o eccessiva: questi possono interessare il tratto digestivo, il fegato, la pelle, il sistema nervoso, il sistema endocrino o altri sistemi di organi.

Situazione dello studio su pembrolizumab e nivolumab

Dopo il promettente studio di fase I Keynote-001 e lo studio pivotale Keynote-002, nell’aprile 2015 sono stati pubblicati i risultati dello studio di fase III Keynote-006 [10], in cui pembrolizumab è stato confrontato con ipilimumab per il trattamento del melanoma maligno avanzato non resecabile (stadio III o IV). Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che blocca l’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi (PD-L1/-L2). Quindi, in Keynote-006, si sono affrontate due immunoterapie che mirano a diverse vie di segnalazione del checkpoint immunitario. Lo studio è stato interrotto in anticipo dopo che gli endpoint definiti (sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale) erano stati raggiunti in anticipo:

• La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 5,5 mesi (pembrolizumab ogni quindici giorni), 4,1 mesi (ogni tre settimane) e 2,8 mesi (ipilimumab). Il rischio di progressione è stato quindi ridotto in modo significativo del 42% con pembrolizumab rispetto a ipilimumab. Dopo sei mesi, i tassi di PFS calcolati erano del 47,3% e del 46,4% per pembrolizumab e del 26,5% per ipilimumab.
• I tassi di sopravvivenza globale a 1 anno sono stati del 74,1% e del 68,4% nei gruppi pembrolizumab – rispetto al 58,2% con ipilimumab. Ciò corrisponde a una riduzione significativa del rischio di mortalità del 37% risp. 31%.
• Anche i tassi di risposta sono stati migliorati con pembrolizumab: a seconda del regime di dosaggio, erano del 33,7%. 32,9% contro 11,9%.
• Gli eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati più frequenti con ipilimumab (19,9%) che con pembrolizumab (13,3% e 10,1%).

Da tempo si sa che il melanoma metastatico refrattario a ipilimumab risponde meglio alla somministrazione di nivolumab che alla chemioterapia. Con lo studio di fase III CheckMate 066 [11] all’inizio del 2015 ha dimostrato che nivolumab apporta un beneficio anche nei pazienti non trattati in precedenza con melanoma avanzato (tipo BRAF wild): Rispetto alla dacarbazina, il 72,9 vs. 42,1% dei pazienti era ancora vivo dopo un anno con nivolumab, il che corrisponde a una riduzione del 58% del rischio di morte (HR 0,42, 99,79% CI 0,25-0,73; p<0,001). La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5,1 contro 2,2 mesi (riduzione del rischio del 57%). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 40% contro il 13,9% secondo i criteri RECIST 1.1.

“I giorni della terapia di prima linea con ipilimumab sono probabilmente finiti non appena i nuovi farmaci saranno approvati in questa indicazione nel nostro Paese”, afferma il Prof. Zippelius.

Immunoterapie combinate

Ci sono anche risultati interessanti sulla combinazione di diverse immunoterapie: Lo studio CheckMate-069 (fase II) [12], pubblicato nel maggio 2015 sul New England Journal of Medicine, ha confrontato la combinazione di prima linea di nivolumab e ipilimumab con la monoterapia con ipilimumab in 142 pazienti con melanoma avanzato. I risultati sono promettenti: 44 dei 72 pazienti con BRAF wild type hanno risposto alla terapia nel gruppo di combinazione. Ciò corrisponde a un tasso di risposta oggettivo del 61%. Nel gruppo di monoterapia, era solo l’11% (4 pazienti su 37). La differenza era statisticamente significativa. L’hazard ratio per la progressione o la morte era di 0,4 (95% CI 0,23-0,68; p<0,001) – la combinazione ha quindi ridotto il rischio di mortalità/progressione del 60%.
Tuttavia, i tassi di risposta più elevati e sostenuti e la diminuzione significativa del carico tumorale sono stati accompagnati da un aumento degli effetti collaterali: mentre il 54% dei pazienti nel gruppo di combinazione ha sofferto di un effetto collaterale di grado 3-4, questo è stato del 24% con ipilimumab. Ci sono stati tre decessi associati al trattamento combinato.

Fonte: 17° Colloqui di Oncologia di Basilea al Teufelhof, 21 maggio 2015, Basilea.

Letteratura:

1. Davies H, et al: Mutazioni del gene BRAF nel cancro umano. Natura 2002 Jun 27; 417(6892): 949-954.
2. Chapman PB, et al: Miglioramento della sopravvivenza con vemurafenib nel melanoma con mutazione BRAF V600E. N Engl J Med 2011 Jun 30; 364(26): 2507-2516.
3. McArthur GA, et al: Sicurezza ed efficacia di vemurafenib nel melanoma positivo alla mutazione BRAF(V600E) e BRAF(V600K) (BRIM-3): follow-up esteso di uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto. Lancet Oncol 2014 Mar; 15(3): 323-332.
4. Hauschild A, et al: Dabrafenib nel melanoma metastatico BRAF-mutato: studio randomizzato controllato multicentrico, in aperto, di fase 3. Lancet 2012 Jul 28; 380(9839): 358-365.
5. Long GV, et al: Dabrafenib in pazienti con melanoma BRAF-mutante Val600Glu o Val600Lys metastatico al cervello (BREAK-MB): uno studio multicentrico, in aperto, di fase 2. Lancet Oncol 2012 Nov; 13(11): 1087-1095.
6. Long GV, et al: Inibizione combinata di BRAF e MEK rispetto alla sola inibizione di BRAF nel melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1877-1888.
7. Robert C, et al: Miglioramento della sopravvivenza globale nel melanoma con la combinazione di dabrafenib e trametinib. N Engl J Med 2015 Jan 1; 372(1): 30-39.
8. Larkin J, et al: Vemurafenib e cobimetinib combinati nel melanoma BRAF-mutato. N Engl J Med 2014 Nov 13; 371(20): 1867-1876.
9. Snyder A, et al: Base genetica della risposta clinica al blocco CTLA-4 nel melanoma. N Engl J Med 2014 Dec 4; 371(23): 2189-2199.
10. Robert C, et al: Pembrolizumab rispetto a ipilimumab nel melanoma avanzato. NEJM 19 aprile 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1503093.
11. Robert C, et al: Nivolumab nel melanoma precedentemente non trattato senza mutazione BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
12. Postow MA, et al: Nivolumab e Ipilimumab contro Ipilimumab nel melanoma non trattato . N Engl J Med 2015 21 maggio; 372(21): 2006-2017.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2015; 3(7): 27-29