Un nuovo approccio terapeutico per il cancro al seno

In un primo studio di fase II nel carcinoma mammario metastatico, l’inibitore di HSP90 ganetespib ha dimostrato una promettente attività antitumorale nel carcinoma mammario HER2-positivo e triplo negativo (TNBC). A causa di il profilo favorevole degli effetti collaterali e la buona efficacia clinica già come monoterapia, ora ha senso testare la sostanza in combinazione con i taxani.

(ka) Con ganetespib, una sostanza appartenente a una classe di principi attivi completamente nuova è attualmente in fase di sperimentazione in diverse entità tumorali. Ganetespib è un inibitore della proteina da shock termico (HSP) 90, un chaperone a cui le proteine di nuova sintesi devono legarsi per essere attivate. “L’HSP90 guida la crescita maligna stimolando varie proteine pro-oncogene”, ha spiegato il Prof. David A. Cameron, MD, Edimburgo [1]. Nel carcinoma mammario di tipo luminoso e nel TNBC, la sovraespressione di HSP90 è associata a una prognosi sfavorevole, ossia a un aumento del rischio di recidiva, metastasi a distanza e mortalità.

Modalità d’azione di Ganetespib

Ganetespib blocca il legame di importanti proteine oncogene come HER2, AKT, BRAF o BCR-ABL con HSP90, in modo che non possano essere convertite nella configurazione funzionalmente attiva e vengano degradate nel proteasoma. “Si tratta di un concetto completamente nuovo: Ganetespib è una terapia mirata, ma inibisce non solo una singola proteina, ma diverse molecole importanti per la crescita del tumore”, afferma il Prof. Cameron. Questo disattiva le molecole driver dell’oncogenesi, inibisce l’angiogenesi e le metastasi e potenzia gli effetti della chemioterapia e della radioterapia.

È sicuro?

Ganetespib è stato testato in oltre 1000 pazienti e presenta un profilo di sicurezza accettabile. L’effetto collaterale principale è solitamente una diarrea lieve e gestibile. Nel NSCLC, la terapia di seconda linea con ganetespib più docetaxel ha già dimostrato di prolungare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto alla monoterapia con docetaxel nello studio GALAXY 1 [2].

Lo studio di fase II ENCHANT-1 sta testando la monoterapia con ganetespib nel carcinoma mammario HER2-positivo, nel TNBC e nel carcinoma mammario di tipo luminale ( Fig. 1) . Finora sono state reclutate dieci pazienti HER2-positive e 38 donne con TNBC. Già dopo la terapia a breve termine, è stata osservata una chiara risposta metabolica nella PET: Nel caso dei tumori HER2-positivi, sei su sette e nel caso del TNBC 18 su 31 pazienti valutabili hanno risposto. La risposta metabolica precoce è stata correlata alla risposta clinica obiettiva: sono state raggiunte remissioni complete e parziali in quattro casi di tumore al seno HER2-positivo, in due casi di TNBC, stabilizzazione in due e undici casi, rispettivamente. “Quindi, ganetespib ha mostrato un promettente segnale di attività antitumorale in questi due tipi di tumore”, ha riassunto il Prof. Cameron. Ha considerato promettente la rapida risposta metabolica a ganetespib già dopo una terapia a breve termine.

Proseguimento dello studio

Lo studio ENCHANT-1 prosegue ora con il reclutamento di pazienti con tumori di sottotipo luminale. Inoltre, ganetespib è attualmente in fase di sperimentazione nel programma I-SPY-2 in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario HER2-negativo localmente avanzato come terapia neoadiuvante.

Fonte: Conferenza europea sul cancro al seno (EBCC) 9, 19-21 marzo 2014, Glasgow