Un nuovo trattamento per l’ipertensione arteriosa refrattaria e altro?

Nei pazienti con ipertensione arteriosa refrattaria, è necessario eseguire un’anamnesi dettagliata, un esame fisico e la misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore, oltre alle analisi di laboratorio degli elettroliti sierici, del glucosio e dei parametri di ritenzione renale e alla diagnostica delle urine con la determinazione delle proteine e l’escrezione urinaria di sodio. Con la denervazione interventistica del simpatico renale (RDN) basata su catetere, è disponibile una nuova procedura interventistica potente e a bassa complicazione per i pazienti con comprovata resistenza alla terapia. In questa procedura, un catetere di ablazione viene inserito nelle arterie renali tramite un accesso femorale sotto fluoroscopia a raggi X, attraverso il quale può essere successivamente erogata l’energia di ablazione (ad esempio, corrente di radiofrequenza o ultrasuoni). Questo porta all’obliterazione delle fibre nervose simpatiche situate nell’avventizia. Le controindicazioni all’RDN includono l’ipertensione di eziologia secondaria, l’anatomia inadeguata dell’arteria renale e il GFR <45 ml/min per 1,73 m². La misura in cui la RDN è adatta anche al trattamento di altre malattie con aumento dell’attività simpatica deve essere indagata in ulteriori studi.

Circa il 5-15% di tutti i pazienti con ipertensione ha un’ipertensione arteriosa refrattaria [1–3]. È definita come un valore pressorio non conforme alle linee guida (>140/90 mmHg in generale, >130-139/80-85 mmHg nei pazienti con diabete mellito, >130/80 mmHg nella malattia renale cronica) nonostante l’uso continuo di una triplice terapia antipertensiva che include un diuretico in una combinazione appropriata [2]. Nella fisiopatologia della malattia, l’iperattività del sistema nervoso autonomo, dovuta a uno squilibrio tra attività simpatica e parasimpatica, è di primaria importanza [4]. Un aumento dell’attività simpatica efferente nel rene porta a un aumento della secrezione di renina, a una maggiore ritenzione di sodio (tubulo prossimale) e a una diminuzione della perfusione renale [4]. Questo articolo si propone di fornire una panoramica sul trattamento dell’ipertensione refrattaria mediante la denervazione simpatica renale (RDN) interventistica.

Selezione del paziente

In linea di principio, le misure che modificano lo stile di vita sono alla base di qualsiasi trattamento antipertensivo, oltre alla terapia farmacologica. Bisogna distinguere tra una vera e propria resistenza alla terapia e una pseudoresistenza, per esempio dovuta a una mancanza di aderenza ai farmaci o a valori pressori situazionalmente elevati, nel senso dell’ipertensione da camice bianco [2]. Fino al 20% dei casi, i pazienti con ipertensione refrattaria hanno cause secondarie di ipertensione (Tabella 1) [2]. Le cause potenzialmente reversibili includono anche una terapia antipertensiva non ottimale e gli effetti collaterali di altri farmaci che aumentano la pressione sanguigna (ad esempio, FANS, cortisone). Oltre a un’anamnesi dettagliata, all’esame fisico e alla misurazione della pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore, le analisi di laboratorio degli elettroliti sierici, del glucosio e dei parametri di ritenzione renale, nonché la diagnostica delle urine con la determinazione delle proteine e l’escrezione di sodio nelle urine, dovrebbero quindi essere parte integrante della diagnosi nei pazienti con ipertensione arteriosa resistente alla terapia [5]. Lo screening dell’iperaldosteronismo primario si effettua determinando il rapporto aldosterone-renina. È fondamentale prestare attenzione alle possibili interazioni con le sostanze antipertensive. Se c’è evidenza di iperaldosteronismo primario (rapporto aldosterone-renina >50), si consigliano ulteriori procedure di imaging e un prelievo di sangue dalla vena surrenale separato lateralmente. I pazienti con aumenti episodici e simili a crisi della pressione sanguigna devono essere esaminati per verificare la presenza di un feocromocitoma. Inoltre, si raccomanda un esame ecografico delle arterie renali per escludere una stenosi aterosclerotica dell’arteria renale o una displasia fibromuscolare.

Controindicazioni

Le attuali controindicazioni alla RDN sono l’ipertensione di eziologia secondaria (ad eccezione della sindrome da apnea ostruttiva del sonno), l’anatomia inadeguata dell’arteria renale (diametro <4 mm, lunghezza <20 mm; displasia fibromuscolare; stenosi significativa dell’arteria renale) e il GFR <45 ml/min per 1,73 m² [5]. In uno studio pilota pubblicato di recente (n=15), è stato dimostrato che la RDN può essere eseguita in modo sicuro ed efficace anche nei pazienti con malattia renale cronica da moderata a grave (GFR medio 31 ml/min per 1,73 m²) [6]. Tuttavia, per il momento, il trattamento dei pazienti con insufficienza renale di grado superiore dovrebbe essere effettuato solo in centri esperti e nell’ambito di studi clinici.

Procedura

Già negli anni ’50, la splancnectomia chirurgica era considerata una procedura di riserva per il trattamento dell’ipertensione grave [7]. Tagliando radicalmente le fibre nervose simpatiche, si possono ottenere riduzioni della pressione sanguigna fino a 70 mmHg. Tuttavia, la procedura ha portato molto spesso a gravi complicazioni, come vertigini massicce, sincope, incontinenza e disfunzione erettile [7]. Recentemente, è diventato possibile obliterare in modo specifico le fibre simpatiche renali con una procedura minimamente invasiva, basata su un catetere. Attualmente sono disponibili sei sistemi di cateteri certificati CE per la RDN (Medtronic® Symplicity, St Jude® EnligHTN, Vessix® The V2, Covidien® OneShot, Terumo Iberis e Recor® Paradies). A tale scopo, un catetere di ablazione viene inserito nelle arterie renali tramite un accesso femorale sotto fluoroscopia a raggi X, attraverso il quale può essere successivamente erogata l’energia di ablazione (ad esempio, corrente di radiofrequenza o ultrasuoni) (Fig. 1). Questo porta all’obliterazione delle fibre nervose simpatiche situate nell’avventizia [8]. La procedura dura circa 30-45 minuti, a seconda del dispositivo, e viene eseguita su entrambi i reni. Poiché le fibre simpatiche sono accompagnate dalle fibre dolorifiche C, il dolore si manifesta brevemente e solo per la durata dell’erogazione di energia (30-120 secondi), per cui l’analgesia con oppiacei e sedativi è necessaria per questo momento [5]. Dopo la procedura, si raccomanda un follow-up continuo dei pazienti, di solito ogni tre-sei mesi nel primo anno dopo l’intervento, e successivamente una volta all’anno [5].

Sicurezza

La procedura è considerata a basso rischio e paragonabile a un cateterismo cardiaco. La procedura poteva essere eseguita senza complicazioni in 201 dei 206 (98%) pazienti arruolati sistematicamente negli studi pivotal. Quattro pazienti (1,9%) hanno sviluppato pseudoaneurismi post-intervento dell’arteria femorale (prevalenza con altri interventi 0,8-2,2% [9]), tutti trattabili in modo conservativo. Le lesioni vascolari maggiori, come le dissezioni arteriose, gli aneurismi o lo sviluppo di stenosi dell’arteria renale (<1%) sono estremamente rare [10, 11]. Allo stesso modo, dopo la denervazione renale, non c’è stata alcuna evidenza di disfunzione ortostatica, disturbi elettrolitici, incompetenza cronotropa [12] o influenza negativa sulla funzione renale [11].

Studi clinici

Nello studio multicentrico proof-of-concept Symplicity HTN-1, i pazienti (n=45) in terapia con una media di 4,7 agenti antipertensivi avevano una pressione sanguigna di 177/101 mmHg prima della RDN [13]. Già dopo un mese, è stata documentata una riduzione significativa della pressione sanguigna di 14/10 mmHg (p=0,026) nel gruppo di trattamento. Questo effetto è aumentato continuamente nel corso del periodo di follow-up ed era pari a -27/-17 mmHg (p=0,026) dopo dodici mesi con farmaci antipertensivi invariati. Non è stato riscontrato un nuovo aumento della pressione sanguigna durante il periodo di studio e nemmeno nel follow-up esteso attualmente pubblicato per un periodo di 36 mesi (Fig. 2) [14, 15]. Questo rende improbabile la rigenerazione funzionale, per cui si può ipotizzare un effetto a lungo termine. La riduzione dell’attività simpatica da parte della RDN è stata confermata da una diminuzione significativa del rilascio di noradrenalina renale del 47% (n=10) ed è stata correlata a una riduzione della pressione sanguigna (-22/-12 mmHg) dopo sei mesi [13].

Nello studio controllato e randomizzato Symplicity HTN-2 (n=106), la pressione arteriosa media era di 178/96 mmHg nonostante l’assunzione di una media di 5,3 farmaci antipertensivi [16]. Sei mesi dopo la RDN, c’è stata una riduzione significativa della pressione sanguigna di 32/12 mmHg (p<0,0001), mentre la pressione sanguigna è rimasta invariata nel gruppo di controllo. Abbassando la pressione arteriosa, è stato possibile ottenere una riduzione del farmaco o della dose assunta nel 20% dei pazienti. Nell’84% dei pazienti, la RDN ha portato a una riduzione della pressione arteriosa sistolica di almeno 10 mmHg dopo sei mesi. La pressione arteriosa sistolica elevata al basale (p<0,001) e l’uso di simpaticolitici ad azione centrale (p=0,018) sono stati predittori indipendenti di una riduzione significativa della pressione arteriosa [15].
Negli studi clinici condotti finora, il tasso di non risposta varia dall’8 al 17% [17]. Non sono ancora stati identificati i predittori di una mancata risposta al trattamento. La misurazione della pressione sanguigna a lungo termine era disponibile per 20 pazienti del gruppo di denervazione. La riduzione della pressione sanguigna dopo sei mesi è stata di 11/7 mmHg (p=0,007/0,014), mentre non ci sono stati cambiamenti significativi nel gruppo di controllo [18]. Quest’anno ha visto anche la prima raccolta di dati sui pazienti con forme più lievi di ipertensione refrattaria, con pressione arteriosa sistolica compresa tra 140 e 160 mmHg [19]. In questo gruppo, la RDN ha ridotto la pressione sanguigna di 13/5 mmHg (p<0,001) dopo sei mesi.

Attualmente, lo studio multicentrico, in singolo cieco, randomizzato e controllato con placebo Symplicity HTN-3 (NCT01418261) sta reclutando pazienti negli Stati Uniti. Si spera che questo studio risponda alla domanda su quale sia il contributo dell’effetto placebo alla riduzione della pressione sanguigna dopo la RDN. I registri clinici e il follow-up continuo dei pazienti trattati sono necessari per valutare in modo definitivo gli effetti a lungo termine e la sicurezza della procedura. A tal fine, sono in preparazione registri nazionali (Registro tedesco della Denervazione Renale [GREAT] ) e internazionali (Registro Symplicity Global; NCT01534299).

Effetti pleiotropici

I risultati preliminari suggeriscono che anche il metabolismo del glucosio può migliorare dopo la RDN nei pazienti con ipertensione refrattaria (Fig. 3) [20].

In uno studio pilota, è stato dimostrato che la RDN riduce la pressione sanguigna, migliora il metabolismo del glucosio e riduce l’indice di apnea/ipopnea nei pazienti con ipertensione refrattaria e sindrome da apnea ostruttiva del sonno [21]. Un sottostudio ecografico ha dimostrato che la RDN può portare a una riduzione della massa ventricolare sinistra (soprattutto nell’ipertrofia ventricolare sinistra) e a un miglioramento della funzione diastolica (Fig. 4) [22].

Inoltre, i primi effetti positivi sono stati dimostrati nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica [23, 24] per quanto riguarda il controllo della pressione arteriosa nelle condizioni successive alla dissezione aortica di tipo B [25] e all’insufficienza renale cronica [26].

Letteratura:

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2. Calhoun DA, et al: Ipertensione resistente: diagnosi, valutazione e trattamento: una dichiarazione scientifica del Comitato di Formazione Professionale dell’American Heart Association del Consiglio per la Ricerca sull’Ipertensione. Circulation 2008; 117(25): e510-526 doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.189141.
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