No congresso ASCO deste ano, foram apresentados os actuais desideratos de investigação sobre melanoma. A imunoterapia é considerada a base do tratamento adjuvante actual, uma vez que a radioterapia já não é recomendada devido a um benefício demasiado baixo em termos de taxas de sobrevivência. A análise genética prognóstica é promissora porque poderia ser utilizada para diagnóstico. Além disso, poderá ser possível utilizá-lo no futuro para prever as respostas terapêuticas, por exemplo, ao tratamento imunitário.
O Prof. John M. Kirkwood, MD, da Universidade de Pittsburgh, discutiu o tratamento adjuvante do melanoma. A terapia adjuvante ainda não é utilizada para melanomas ressecáveis com baixo risco na fase IA, IB, IIA; a prevenção é o factor mais importante aqui. Só é utilizado para melanomas ressecáveis com risco intermédio e elevado na fase IIB, IIIA e IIIB.
A terapia sistémica é necessária para formas avançadas e inresecáveis na fase III ou IV. Em princípio, aplica-se o seguinte à terapia adjuvante:
- Este cenário oferece uma melhor oportunidade para reduzir a mortalidade, as taxas de recorrência e a morbilidade.
- A eficácia sistémica em doenças avançadas forneceu até agora a fundamentação para a investigação adjuvante.
Formas adjuvantes de terapia
Radioterapia“Há um historial de ensaios falhados que tentam utilizar a radioterapia (RT) de forma adjuvante. Existem crenças firmes sobre a eficácia, mas não existem dados firmes sobre a RT regional com regimes convencionais ou hipofractionados. Por exemplo, os dois ensaios RTOG93-10 e ECOG 3695 foram interrompidos prematuramente devido à falta de significado dos dados”, diz o Prof Kirkwood. Em contraste, um estudo randomizado realizado por Burmeister e colegas [1] a partir de 2012 concluiu que a radioterapia adjuvante (ART) deveria ser discutida em doentes com melanoma metastático que têm um elevado risco de recorrência na região dos gânglios linfáticos e que já foram submetidos à remoção dos gânglios linfáticos. O risco de recorrência foi significativamente reduzido com o ART em comparação com o grupo de controlo, mas as taxas de sobrevivência global e sem recorrência não foram reduzidas.
A radioterapia também comporta vários riscos: A fibrose subcutânea do tecido e o linfedema foram piores com a ART, e a dermatite e o seroma e outros danos cutâneos são efeitos tardios comuns.
Globalmente, segundo o Prof. Kirwood, pode resumir-se que, embora o ART conduza ao controlo locorregional, já não pode ser recomendado para o tratamento do melanoma devido ao baixo benefício para taxas de sobrevivência globais e sem recorrência.
Inibidor VEGF bevacizumab: O estudo AVAST-M foi apresentado por Philippa Corrie, MD, Cambridge. Este ensaio aleatório avalia o inibidor VEGF bevacizumab (Avastin®) como terapia adjuvante executada após a ressecção de melanomas cutâneos fase IIB, IIC e III da AJCC. A análise intercalar deste estudo apresentado no congresso não mostrou qualquer melhoria na sobrevivência global, mas é necessário um período de observação mais longo para captar a sobrevivência de 5 anos. Globalmente, o tratamento adjuvante com bevacizumab aumentou o intervalo livre de doenças e foi bem tolerado neste grupo de doentes durante um ano.
IFNα terapia: Em relação à terapia com interferão peguilado alfa-2b (PEG-IFN-α-2b) para melanoma de fase III, os resultados a longo prazo [2] a partir de 2012 mostram que teve um efeito significativamente positivo na sobrevivência sem recorrência, mesmo após 7,6 anos. No entanto, o efeito foi menor em comparação com os resultados obtidos após 3,8 anos. Além disso, não se verificou um aumento significativo na
O estudo foi capaz de demonstrar uma influência na chamada “sobrevivência sem metástases distantes” (DMFS) ou na taxa de sobrevivência global.
Caminhos de investigação actuais
A imunoterapia é a pedra angular da terapia adjuvante em 2013, de acordo com o Prof Kirkwood. O papel do ipilimumabe está a ser avaliado, tal como as combinações concebidas para melhorar a sobrevivência sem recidivas e a redução da toxicidade em geral. Os inibidores moleculares revolucionaram a terapia do melanoma BRAF, e o seu significado para o tratamento adjuvante está a ser investigado. Está também prevista a investigação sobre o uso adjuvante de anti-PD1 e anti-PDL1. Uma vacina MAGE A3 está em desenvolvimento.
Análises genéticas
As análises genéticas são valiosas porque podem ser de relevância diagnóstica, correlacionadas com fenótipos clínicos, e prever prognóstico e resposta terapêutica (Quadro 1). Contudo, os marcadores fiáveis para prever a resposta às imunoterapias, por exemplo, ainda são escassos porque faltam dados prospectivos de grandes coortes de doentes.
As mutações BRAF, especialmente as formas raras como V600K e V600R, são relativamente comuns em doentes com melanomas de cabeça e pescoço. Muitos destes pacientes com mutações V600K/R desenvolvem subsequentemente metástases linfáticas. Além disso, a V600K parece estar mais associada à pele danificada pelo sol, aumentando a idade e reduzindo o tempo livre de doenças entre o diagnóstico e a formação de metástases distantes em comparação com a amplamente utilizada V600E [3]. As mutações BRAF/NRAS são
difere na distribuição em função da região geográfica, dependendo se uma população é geneticamente homogénea ou heterogénea (por exemplo, a ilha da Sardenha em comparação com a Itália). Na sua maioria parecem estar correlacionados com a idade e a altura crescente (Tab. 2).
Fonte: Reunião Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), 31 de Maio a 4 de Junho de 2013, Chicago
Literatura:
- Burmeister BH, et al: Radioterapia adjuvante versus observação apenas para pacientes em risco de recaída do campo linfonodal após linfadenectomia terapêutica para melanoma: um ensaio aleatório. The Lancet Oncology 2012; 13(6): 589-597.
- Eggermont AMM, et al: Resultados a longo prazo do ensaio EORTC 18991 de terapia adjuvante com Pegylated Interferon Alfa-2b Versus Observation in Resected Stage III Melanoma. Publicado em linha antes da impressão 24 de Setembro de 2012, doi: 10.1200/JCO.2011.41.3799.
- Menzies AM, et al: Distinguindo características clinicopatológicas de pacientes com melanoma metastático V600E e V600K BRAF-mutante. Clin Cancer Res 2012 Jun 15; 18(12): 3242-3249. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-0052. epub 2012 Abr 24.
PRÁTICA DO GP 2013; 8 (10): 32-34
