Síndrome de Turcot

Esta doença genética caracteriza-se por um aumento da incidência de adenomas colorrectais e de tumores cerebrais e foi descrita pela primeira vez em 1959 pelo cirurgião canadiano Jacques Turcot. Os tumores são detectados através de colonoscopias ou de exames de ressonância magnética. A terapia depende dos resultados individuais.

Os doentes apresentam geralmente sintomas aparentemente inofensivos, como cefaleias, mal-estar e vómitos, que podem ser atribuídos a um aumento da pressão intracraniana [1]. Descobriu-se que os doentes com uma mutação no gene APC entre os códons 697 e 1224 têm um risco 13 vezes maior de desenvolver meduloblastoma. A incidência de meduloblastoma é mais elevada em doentes com polipose adenomatosa familiar coli antes dos 20 anos de idade [2]. A classificação histológica dos meduloblastomas inclui o meduloblastoma clássico e quatro outras variantes: Meduloblastoma com nodularidade extensa, desmoplásico-nodular, anaplásico e de grandes células. O meduloblastoma clássico é a forma mais comum.

Um estudo efectuado com 25 doentes de Turcot mostrou que os doentes morreram, em média, com 20,3 anos de idade. A principal causa de morte é um tumor cerebral em 76% dos casos e o cancro colorrectal em 16% [3]. 61% dos tumores cerebrais associados a Turcot são gliomas de qualquer dignidade e 25% são meduloblastomas. Foram também descritos linfomas, meningiomas, adenomas da hipófise e craniofaringiomas [4]. Os tumores cerebrais manifestam-se geralmente na segunda década de vida do doente (idade média de 15 anos) e estão associados a uma elevada taxa de mortalidade [5]. Como resultado, muitos doentes com tumores cerebrais morrem antes que outros sintomas da síndrome de Turcot, como o desenvolvimento de carcinoma colorrectal, possam tornar-se clinicamente relevantes.

Genética molecular

O padrão de hereditariedade da síndrome de Turcot é muito complexo [5]. Tanto os casos autossómicos dominantes como os autossómicos recessivos estão descritos na literatura [8,9]. Em termos de genética molecular, a síndrome de Turcot pode ser dividida em dois grupos [4]:

Grupo 1: São detectáveis mutações no gene supressor de tumores APC (análogo à polipose adenomatosa familiar, PAF).

Grupo 2: São detectáveis mutações nos genes de reparação de incompatibilidades (análogo ao carcinoma colorectal hereditário sem polipose, HNPCC).

A abordagem terapêutica para o meduloblastoma é uma combinação de quimioterapia, ressecção cirúrgica e radioterapia [1]. A taxa de sobrevivência global a cinco anos com o tratamento padrão é de 70-85%. Dos subgrupos, a histologia clássica tem uma sobrevivência livre de eventos aos 5 anos de 84%, os tumores desmoplásicos de 77% e os tumores anaplásicos de grandes células de 57% [6]. Os oncogenes MYC e MYCN são factores de prognóstico desfavorável e, como tal, estão correlacionados com um pior prognóstico no grupo 3 (MYC) e “sonic hedgehog” (MYCN) [7].

As mutações no gene APC podem ser detectadas em até 75% dos doentes com doença de Turcot, levando a meduloblastomas, particularmente em crianças. Nos restantes casos, as mutações nos genes MMR estão predominantemente associadas a gliomas [10]. Enquanto os doentes de Turcot com mutações APC são heterozigóticos, os doentes de Turcot com defeitos MMR têm principalmente defeitos homozigóticos ou heterozigóticos mistos.

Podem ser consideradas modalidades de tratamento direccionadas, particularmente para formas altamente agressivas de meduloblastoma.

Literatura:

Waller A, Findeis S, Lee MJ: Polipose Adenomatosa Familiar. J Pediatr Genet 2016; 5(2): 78-83.
Attard TM, et al: Brain tumours in individuals with familial adenomatous polyposis: a cancer registry experience and pooled case report analysis (Tumores cerebrais em indivíduos com polipose adenomatosa familiar: uma experiência de registo de cancro e análise de relatórios de casos agrupados). Cancro 2007; 109(4): 761-766.
Matsui T, et al: Um pai e um filho com síndrome de Turcot: evidência de hereditariedade autossómica dominante: relato de dois casos. Dis Colon Rectum 1998; 41: 797-801.
Paraf F, Jothy S, Van Meir EG: Síndrome do tumor cerebral-polipose: duas doenças genéticas? J Clin Oncol 1997; 15: 2744-2758.
“Dysfunction of DNA repair genes as a risk fator for the development of hereditary colorectal carcinomas”, https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/opus4-wuerzburg/frontdoor/deliver/index/docId/4176/file/MuenchAndreadiss.pdf,(último acesso em 05.04.2024)
Gajjar A, et al: Radioterapia cranioespinal adaptada ao risco seguida de quimioterapia de alta dose e resgate de células estaminais em crianças com meduloblastoma recentemente diagnosticado (St Jude Medulloblastoma-96): resultados a longo prazo de um ensaio prospetivo e multicêntrico. Lancet Oncol 2006; 7(10): 813-820.
Kool M, et al: subgrupos moleculares de medulloblastoma: uma meta-análise internacional de transcriptoma, aberrações genéticas, e dados clínicos do WNT, SHH, Grupo 3, e Grupo 4 medulloblastomas. Acta Neuropathol 2012; 123(4): 473-484.
Hamilton SR, et al: A base molecular da síndrome de Turcot. New Eng J Med 1995; 332: 839-847.
De Rosa M, et al: Evidência de uma herança recessiva da síndrome de Turcot causada por mutações heterozigóticas compostas no gene PMS2. Oncogene 2000; 19: 1719-1723.
Hedge MR, et al: Uma mutação homozigótica no MSH6 causa a síndrome de Turcot. Clin Cancer Res 2005; 11: 4689-4693.